糖尿病合并高血壓加重血管病變的研究進展

劉 寧，張偉華

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)教研室， 黑龍江 哈爾濱 150086)

隨著低能量消耗和高熱量攝入的生活方式在人群中越來越常見，目前全球約有4.63億糖尿病患者(年齡在20～79歲之間)[1]，其中90%～95%的成年人患有2型糖尿病(type 2 diabetes，T2D)，糖尿病中肥胖和T2D的患病率在全球范圍內(nèi)(尤其是在低收入和發(fā)展中國家)持續(xù)上升。高血壓更為常見，并且患病率不斷上升，據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)約有13.9億例[2]。高血壓以血管功能障礙和損傷為特征，因此高血壓是糖尿病血管并發(fā)癥的重要危險因素，所以對糖尿病合并高血壓的機制進行深入研究可為延緩血管病變提供治療原則。

1 糖尿病合并高血壓的調(diào)查研究

高血壓合并糖尿病的高發(fā)病率在1929年首次被提出，在之后的研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者高血壓的發(fā)病率至少比非糖尿病患者高2倍。超過60%的糖尿病患者患有高血壓，在一些研究中高血壓的發(fā)生率甚至超過75%，新診斷為T2D的患者中，有39%的患者曾被診斷為高血壓。受損的葡萄糖代謝可以預(yù)測哪些人會繼續(xù)發(fā)展為高血壓，血壓升高與許多心血管疾病的風(fēng)險增加密切相關(guān)， 這種相關(guān)性在糖尿病患者群中更為突出，血壓升高與心血管并發(fā)癥，包括心肌梗死、卒中、 充血性心力衰竭、視網(wǎng)膜病變和腎病的發(fā)生率升高有關(guān)。同時患有糖尿病和高血壓的患者患冠狀動脈疾病的風(fēng)險是單獨患有糖尿病或高血壓患者的3倍。通過觀察研究發(fā)現(xiàn)，10例糖尿病患者中有8例死于心血管疾病(cardiovas-cular disease，CVD)[3]。

胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓中常見的缺陷，而在繼發(fā)性高血壓中則不存在。T2D和高血壓經(jīng)常存在于同一個體中并不是偶然現(xiàn)象，因為在某些條件下，兩者的病理生理學(xué)機制是相同的。通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，損害腎素-血管緊張素系統(tǒng)的抑制作用，促進鈉潴留，引起胰島素抵抗以及高胰島素血癥的發(fā)生，可誘發(fā)高血壓。糖尿病導(dǎo)致的血管反應(yīng)性增加及血管平滑肌增殖，在高血壓發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。對糖尿病患者進行高血壓治療可降低心血管事件的發(fā)生率，延緩糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病變的進展[4]。

慢性高血糖和胰島素抵抗在糖尿病血管并發(fā)癥中起到重要作用，并且涉及多種機制，包括：1)晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的形成增加，以及AGE-RAGE軸中AGE受體(receptor for AGE，RAGE)的激活；2)氧化應(yīng)激；3)炎性反應(yīng)[5-6]。除此之外，miRNAs在糖尿病血管病變中也發(fā)揮作用[7]。

2 病理生理學(xué)特征

在T2D發(fā)病前幾年就可以檢測到胰島素抵抗的發(fā)生，胰島素抵抗與肥胖有關(guān)，尤其是向心性肥胖，但也可能存在于患有高血壓的瘦人身上。在熱量過剩時，無論是皮下還是內(nèi)臟的脂肪細胞都會發(fā)生肥大，當(dāng)內(nèi)臟的脂肪細胞開始擴大時，其基質(zhì)的血管部分被巨噬細胞浸潤，更容易引起脂肪細胞死亡，這些巨噬細胞圍繞死亡的脂肪細胞形成“樹冠狀結(jié)構(gòu)”，這是一種與細胞因子[包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)]和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達相關(guān)的組織學(xué)外觀[8]。這些變化是胰島素抵抗發(fā)生的開始，并且為代謝和血管疾病之間提供了病理生理學(xué)的聯(lián)系[9]。

除了這些促炎變化外，脂肪細胞肥大還與更大的三酰甘油儲存，更高速率的脂肪分解，以及致動脈粥樣硬化性血脂：小而致密的低密度脂蛋白膽固醇，高濃度的三酰甘油，三酰甘油豐富的殘留物，極低密度脂蛋白膽固醇以及載脂蛋白B的濃度升高有關(guān)。這與瘦素的增加、脂聯(lián)素的減少、非酯化脂肪酸的循環(huán)水平升高以及血管內(nèi)皮細胞中線粒體氧化應(yīng)激通路的激活有關(guān)[10]。肥胖和胰島素抵抗的這些促炎和代謝后果導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，是動脈粥樣硬化的關(guān)鍵前提和調(diào)節(jié)因素，不僅在高血壓中得到證實，在糖尿病前期，2型糖尿病直系親屬，甚至在發(fā)生胰島素抵抗的健康個體中也能夠證實，其特點是血管收縮劑(內(nèi)皮素、血管緊張素II)和血管擴張劑[一氧化氮(nitric oxide，NO)、前列環(huán)素]、生長促進因子和抑制因子、促動脈粥樣硬化因子和抗動脈粥樣硬化因子、促凝和抗凝因子之間復(fù)雜的生理平衡被破壞。內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能受損可能通過限制底物(葡萄糖)向關(guān)鍵靶組織的傳遞進而促進或加劇胰島素抵抗[11]。

除了這些功能性的變化外，血管壁上的內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞也發(fā)生了相關(guān)的低級別炎性反應(yīng)，導(dǎo)致細胞增殖、肥大、重構(gòu)和凋亡，這加速了決定血管順應(yīng)性的動脈壁支架蛋白彈性蛋白和膠原蛋白之間的平衡遭到破壞，這是一種“血管老化”的形式，是高血壓的一種典型特征[12]。血管硬化導(dǎo)致動脈脈壓變大，脈動剪切力增加，加重內(nèi)皮功能障礙和血管疾病。

3 糖尿病血管并發(fā)癥的機制以及高血壓的影響

3.1 AGE-RAGE軸

AGEs由于糖與蛋白質(zhì)和核酸上的氨基發(fā)生反應(yīng)引起不可逆翻譯后修飾而形成的化合物。高血糖促進AGEs的形成，在血管細胞外基質(zhì)中累積，導(dǎo)致糖尿病血管損傷，AGEs刺激活性氧的生成，反過來進一步增加AGEs的形成，AGEs也是抗原，能夠引起免疫應(yīng)答反應(yīng)[13]。除了AGEs外，糖酵解的副產(chǎn)物二羰基甲基乙二醛也會聚集在組織中，導(dǎo)致糖尿病相關(guān)血管損傷的發(fā)生[14]。

AGEs主要與兩種細胞表面受體相互作用：1)清道夫受體，清除和降解AGEs；2)AGEs受體(RAGE)，與AGEs結(jié)合觸發(fā)特異性的細胞信號反應(yīng)。AGE-RAGE軸通過轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、NF-κB、絲裂原激活的蛋白激酶(MAPK；ERK1/2，p38-MAPK)以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(NADPH oxidase，NOX)，誘導(dǎo)血管黏附分子1、E-選擇素、血管內(nèi)皮生長因子和促炎性細胞因子的表達(IL-1β、IL-6、TNF-α)從而傳遞信號[15]。在糖尿病中，這些信號通路在血管平滑肌細胞中的激活增加，導(dǎo)致血管纖維化、鈣化、炎性反應(yīng)、血栓前效應(yīng)和血管損傷的發(fā)生，是引起糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變和動脈粥樣硬化性心血管病的潛在過程[16]。同時存在的高血壓會擴大這些并發(fā)癥，加重糖尿病血管病變。糖尿病患者組織和血液中的AGEs和可溶性RAGE的濃度增加，可預(yù)測心血管疾病的發(fā)生和全因死亡率，因此，尿液和血漿中的AGE水平和可溶性RAGE可以作為糖尿病血管疾病的生物標(biāo)志[17]。

3.2 氧化應(yīng)激和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶

氧化應(yīng)激是糖尿病糖毒性的關(guān)鍵機制，其表現(xiàn)為高血糖時血管活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成增加以及脂類、蛋白質(zhì)和核酸氧化副產(chǎn)物的累積。NOX和內(nèi)皮一氧化氮合酶功能障礙是T2D患者血管系統(tǒng)中活性氧增加的主要來源[18]。氧化應(yīng)激增加是胰島素抵抗、糖尿病和高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵致病因素，ROS可通過直接損傷組織、減少NO的生物可利用率和NO介導(dǎo)的血管舒張作用受損而導(dǎo)致內(nèi)皮功能損傷。ROS與DNA的相互作用以及許多氧化還原敏感信號通路的激活，可導(dǎo)致炎性反應(yīng)、纖維化和血管損傷。糖尿病和高血壓發(fā)生時，血管氧化應(yīng)激增加，促進蛋白質(zhì)的翻譯后氧化修飾，引起細胞損傷和血管功能障礙。高血糖還會激活氧化還原敏感蛋白激酶C、多元醇和己糖胺通路，進一步導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的發(fā)生，從而導(dǎo)致細胞損傷[19]。

3.3 炎性反應(yīng)和免疫系統(tǒng)

炎性反應(yīng)是代謝和糖尿病心血管疾病的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，糖尿病與心血管疾病風(fēng)險的增加有關(guān)，合并高血壓可加劇心血管疾病的風(fēng)險。炎性反應(yīng)和免疫系統(tǒng)與代謝功能障礙、高血壓和心血管疾病之間存在密切聯(lián)系[20]。2型糖尿病患者的白細胞總數(shù)增加，尤其是中性粒細胞和淋巴細胞，這與胰島素敏感性相關(guān)，并且部分是由脂肪組織的炎性反應(yīng)變化介導(dǎo)的[21]。炎性反應(yīng)的生物標(biāo)志物在代謝功能障礙的靶向心血管治療中也起到作用[22]。遺傳性研究和臨床實驗進一步證實了炎性反應(yīng)和2型糖尿病之間的聯(lián)系，這些研究表明免疫靶向治療和經(jīng)典抗糖尿病藥物的抗炎作用對機體具有保護作用。

循環(huán)和局部產(chǎn)生的效應(yīng)細胞因子如TNF-α、γ干擾素(INF-γ)、IL-1β和IL-12可能影響周圍組織的胰島素敏感性，并可調(diào)節(jié)胰島分泌胰島素。糖毒性和脂毒性的增加與靶向組織的免疫細胞浸潤有關(guān)，從而引起糖尿病相關(guān)靶器官損傷和心血管并發(fā)癥，包括代謝性心肌病的發(fā)展[23]。

3.4 miRNAs糖尿病和血管病并發(fā)癥

miRNAs是一組多功能的非編碼RNAs，它們能夠微調(diào)基因的表達，并涉及各種病理過程，包括T2D和糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)展，并且在胰腺功能、胰島素分泌和葡萄糖耐量中起到作用。已經(jīng)在糖尿病前期患者、糖尿病患者、糖尿病和血管并發(fā)癥患者中發(fā)現(xiàn)了特異性的miRNAs，這表明miRNAs可能是一類新型生物標(biāo)志物[24]。miRNAs的這些變化是簡單的疾病生物標(biāo)志物，還是直接參與了糖尿病血管病變的發(fā)生，目前尚不明確。

4 展望

糖尿病與CVD風(fēng)險的增加有關(guān)，合并高血壓可加重CVD的風(fēng)險。許多潛在的分子機制，包括氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、纖維纖維化導(dǎo)致的糖尿病血管并發(fā)癥，也會導(dǎo)致高血壓血管重構(gòu)和功能障礙。控制并存病，特別是高血壓，制定促進血管健康的目標(biāo)策略，是比使用常規(guī)藥物控制血糖降低心血管并發(fā)癥的一種更有效的治療策略。已經(jīng)證實嚴(yán)格控制血壓可以降低T2D的心血管風(fēng)險，抗高血壓藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑，鹽皮質(zhì)激素受體阻滯劑，和鈣通道阻滯劑可能具有保護血管的直接效果，它們的使用可能有助于，至少可以部分地減少糖尿病和合并高血壓患者的血管并發(fā)癥的發(fā)生。

目前正在開發(fā)針對氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和纖維化的新型治療方法，以治療糖尿病相關(guān)的心血管并發(fā)癥。特別是增加核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor ergthroid-2 related factor 2,Nrf-2)活性的藥物，如巴多索酮甲基具有治療潛力，dh40是一種新型的巴多索酮甲基衍生物，已被證實可減輕糖尿病小鼠的內(nèi)皮功能障礙，減少氧化應(yīng)激并抑制炎性反應(yīng)，這表明上調(diào)Nrf2可能具有限制糖尿病相關(guān)血管損傷的治療潛力[25]。這些化合物的臨床應(yīng)用有待進一步證實，同時正在開發(fā)針對炎性反應(yīng)的新型納米治療方法，可用于延緩糖尿病合并高血壓引起的血管病變。