羅澤昊,彭云花,陸宏,蘆亞峰,楊巍
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肛腸科 上海200021
近幾年我國(guó)克羅恩?。–rohn’s disease,CD)發(fā)病率似呈快速上升趨勢(shì)。40%~60%的CD患者會(huì)出現(xiàn)肛周病變,其中約30%為肛瘺,而23%的肛瘺為復(fù)雜或多發(fā)性的[1]。CD合并的肛瘺有術(shù)后創(chuàng)口難愈合、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn),嚴(yán)重影響了CD患者的生存質(zhì)量,手術(shù)治療CD肛瘺的效果有限。如何減少不必要的手術(shù)、減輕肛瘺癥狀、加速術(shù)后創(chuàng)面愈合以及預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)是目前的研究方向。筆者結(jié)合已有文獻(xiàn)資料對(duì)近年來(lái)中西醫(yī)對(duì)CD肛瘺的認(rèn)識(shí)、治療方法等進(jìn)行綜述。
關(guān)于CD肛瘺的形成機(jī)制,目前存在兩種假說(shuō):一種理論認(rèn)為該病是CD引起直腸炎癥,發(fā)生了穿透性潰瘍所致;另一種理論認(rèn)為該病是由肛門(mén)腺感染所致,其病因多由免疫學(xué)、微生物學(xué)、基因因素共同參與[2]。
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)關(guān)于CD肛瘺無(wú)明確的病名與之完全對(duì)應(yīng),但根據(jù)CD及CD肛瘺的臨床表現(xiàn),應(yīng)當(dāng)包括“肛瘺”“泄瀉”“腸癰”“腹痛”等。據(jù)中醫(yī)古籍考究,“腸癰”的描述吻合度與CD較高[3],在此基礎(chǔ)上有研究者采用“分期從癰論治”治療肛周克羅恩病,認(rèn)為本病是毒瘀致癰,肛瘺屬于其中“外癰”的范疇[4]。
筆者認(rèn)為,CD肛瘺病機(jī)有虛實(shí)兩端,一方面患者由于各種原因?qū)е缕⑹Ы∵\(yùn),未運(yùn)化的水谷下注小腸,致小腸清濁不分、大腸傳導(dǎo)失司,故見(jiàn)泄瀉。CD患者在長(zhǎng)期慢性腹瀉的過(guò)程中消耗氣血,故見(jiàn)氣血虧虛之癥;水濕長(zhǎng)期不得脾運(yùn),濕勝于內(nèi)、久而化熱,濕熱搏結(jié)于肛門(mén),如《金匱要略心典》所云:“毒,邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂?!毙皻饩锰N(yùn)形成熱毒,血敗肉腐,發(fā)為肛瘺,癥狀較重、頑固復(fù)雜。所以,CD肛瘺是虛實(shí)夾雜,邪勝正衰,濕熱蘊(yùn)毒與脾氣虧虛并存的。
無(wú)癥狀的CD肛瘺無(wú)需治療,以隨訪觀察為主。有癥狀的肛瘺目前通過(guò)口服藥物與手術(shù)結(jié)合治療[5]??诜幬镉猩镏苿⒖股?、免疫抑制劑等。
2.1.1 生物制劑TNF-α是CD關(guān)鍵的促炎反應(yīng)介質(zhì),是多種信號(hào)通路的關(guān)鍵環(huán)節(jié)??筎NF-α單克隆抗體可誘導(dǎo)表達(dá)TNF-α的炎癥細(xì)胞凋亡,使炎癥過(guò)程受抑,英夫利西(infliximab,IFX)是其中具有代表性的藥物。
CD肛瘺術(shù)后使用抗TNF-α單抗能明顯縮短CD肛瘺的愈合時(shí)間,降低CD肛瘺的復(fù)發(fā)率。王彥芳等[6]通過(guò)對(duì)42例行肛瘺掛線引流術(shù)的CD患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)使用抗TNF-α制劑的觀察組瘺口愈合時(shí)間、肛瘺復(fù)發(fā)率等情況均優(yōu)于未使用抗TNF-α制劑的對(duì)照組。Sciaudone等[7]研究發(fā)現(xiàn),接受手術(shù)聯(lián)合IFX治療的患者肛瘺愈合時(shí)間明顯短于單獨(dú)接受手術(shù)治療的患者。
IFX聯(lián)合硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)較單獨(dú)使用AZA,可進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率,加快CD肛瘺患者術(shù)后創(chuàng)面的愈合,降低患者體內(nèi)炎癥水平。陸蔚等[8]研究發(fā)現(xiàn),同時(shí)使用AZA和IFX,可使CD肛瘺患者的CDAI、復(fù)發(fā)率明顯降低,肛瘺愈合時(shí)間明顯縮短。周華[9]的研究發(fā)現(xiàn),IFX聯(lián)合AZA對(duì)比單用AZA,患者CD4+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞/CD8+細(xì)胞水平顯著降低,CD8+細(xì)胞水平顯著升高。
對(duì)于IFX治療有效的CD肛瘺患者,每8周進(jìn)行一次的IFX維持治療能降低CD肛瘺的復(fù)發(fā)率[10]。值得注意的是,目前并未對(duì)何時(shí)停止IFX維持治療產(chǎn)生共識(shí),臨床使用需要醫(yī)師權(quán)衡利弊。
生物制劑的使用會(huì)提高各種感染的風(fēng)險(xiǎn),可能導(dǎo)致貧血、脫髓鞘神經(jīng)系統(tǒng)病變等副作用。局部涂抹或局部注射相較于靜脈注射,在保持生物制劑部分療效的同時(shí)更為安全,不良反應(yīng)發(fā)生率低。凌怡庭等[11]發(fā)現(xiàn)使用稀釋的IFX溶液涂抹創(chuàng)面可明顯減輕創(chuàng)面局部炎癥反應(yīng),促進(jìn)創(chuàng)面愈合。有研究[12-13]表明對(duì)于靜脈注射IFX不能耐受的CD肛瘺患者,局部注射IFX是有效的。上述幾項(xiàng)局部使用IFX的研究樣本較小且未設(shè)立對(duì)照,具體療效有待臨床進(jìn)一步考察。
2.1.2 抗生素 克羅恩病繼發(fā)的肛瘺菌群主要為革蘭氏陽(yáng)性菌,應(yīng)針對(duì)這些病原微生物進(jìn)行抗菌治療[14]。甲硝唑作為硝基咪唑類(lèi)的抗生素,臨床上廣泛用于革蘭氏陽(yáng)性的厭氧菌感染[15]。
抗生素能在短期內(nèi)緩解CD肛瘺的癥狀,減少周?chē)M織的感染,降低膿腫生成概率,緩解局部炎癥,甚至進(jìn)一步促進(jìn)其愈合。抗生素需與免疫抑制劑或IFX聯(lián)合以達(dá)到最佳療效,同時(shí),抗生素可以為后續(xù)的AZA治療提供橋接。2018年《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》中提到:有癥狀的單純性肛瘺以及復(fù)雜性肛瘺首選抗菌藥物如環(huán)丙沙星和(或)甲硝唑治療,并以AZA或6-巰基嘌呤維持治療[5]。Dejaco等[16]使用環(huán)丙沙星和(或)甲硝唑治療52例CD肛瘺患者,治療對(duì)于50%的患者有效,第8周時(shí)25%的患者PDAI顯著下降。另一個(gè)隨機(jī)雙盲研究發(fā)現(xiàn),在應(yīng)用IFX的同時(shí),使用環(huán)丙沙星能夠顯著提高治療有效率[17]。
2.1.3 免疫抑制劑 目前我國(guó)臨床多數(shù)使用硫唑嘌呤治療CD肛瘺[5],硫唑嘌呤在體內(nèi)幾乎全部轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤而起作用,AZA和6-巰基嘌呤均可通過(guò)對(duì)RNA代謝的干擾而產(chǎn)生免疫抑制作用,從而使CD肛瘺癥狀改善。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn):AZA和6-巰基嘌呤在誘導(dǎo)瘺管閉合或改善CD肛周疾病方面顯著優(yōu)于安慰劑[18]。
2.2.1 肛瘺切開(kāi)術(shù)CD所致的皮下瘺、低位括約肌間肛瘺或低位經(jīng)括約肌肛瘺,目前大多使用瘺管切開(kāi)術(shù)進(jìn)行治療[19]。此術(shù)式臨床治愈率較高,在圍手術(shù)期使用生物制劑能使療效進(jìn)一步提高[20],但術(shù)后有較高復(fù)發(fā)率。Van Der Hagen等[21]研究發(fā)現(xiàn)低位肛瘺在行肛瘺切開(kāi)術(shù)12、48和72個(gè)月后,復(fù)發(fā)率分別為7%、26%和39%,其中有54%的患者復(fù)發(fā)于不同部位。導(dǎo)致CD肛瘺復(fù)發(fā)的原因未于文中提及,鑒于其復(fù)發(fā)與原發(fā)位置不同,筆者推測(cè)可能與CD的控制不佳有關(guān)。
2.2.2 長(zhǎng)期掛線引流 當(dāng)下主流觀點(diǎn)[2,21-22]認(rèn)為CD所致的復(fù)雜性肛瘺在有癥狀時(shí)應(yīng)先行掛線引流。掛線引流可減輕CD肛瘺癥狀,避免局部膿液積聚,與IFX聯(lián)合能明顯提高瘺管愈合的速度,延長(zhǎng)再次復(fù)發(fā)間隔時(shí)間。Thornton等[22]研究表明,長(zhǎng)期掛線引流可緩解大部分CD復(fù)雜性肛瘺的癥狀,減少肛管壁厚度。
2.2.3 保留肛門(mén)括約肌的推移黏膜瓣術(shù) 高位、復(fù)雜的CD肛瘺在長(zhǎng)期掛線引流后,待直腸黏膜大體正常,CD進(jìn)入緩解期時(shí)可行保留肛門(mén)括約肌的推移黏膜瓣術(shù)[2]。該術(shù)式較少出現(xiàn)并發(fā)癥,但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Van Koperen等[19]研究發(fā)現(xiàn)55%行推移黏膜瓣術(shù)的CD肛瘺患者在術(shù)后79個(gè)月中復(fù)發(fā)。Van Der Hagen等[21]研究表明推移黏膜瓣術(shù)后72個(gè)月中有63%的患者復(fù)發(fā)。上述研究均沒(méi)有對(duì)導(dǎo)致本術(shù)式術(shù)后CD肛瘺復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)。
2.2.4 纖維蛋白膠(fibrin glue,F(xiàn)G)FG由纖維蛋白原和凝血酶組成,二者通過(guò)導(dǎo)管一起注入填充瘺道,產(chǎn)生可以填充管腔并密閉瘺管的凝塊,有易用且副作用較小的特點(diǎn),能改善臨床癥狀,為CD肛瘺提供了一種新的治療方式。Vitton等[23]研究發(fā)現(xiàn)在使用FG治療近2年后,超過(guò)半數(shù)的CD肛瘺患者臨床癥狀有所緩解。有研究[24]表明FG治療CD肛瘺的治愈率與瘺管復(fù)雜程度呈負(fù)相關(guān)。
2.2.5 肛瘺栓 國(guó)外研究[25]發(fā)現(xiàn)肛瘺栓與FG、掛線引流術(shù)和推移皮瓣手術(shù)相比,在CD患者肛瘺的愈合方面有更好的效果:第12周時(shí),愈合率分別為75%、0%、20%和28%。但有研究[26]稱(chēng)使用肛瘺栓治愈后復(fù)發(fā)率較高,與單純的掛線引流術(shù)相近。研究結(jié)果存在差異可能是因?yàn)槎哂^察時(shí)間不同,肛瘺栓起效更快,但是在遠(yuǎn)期治療效果方面并沒(méi)有突出表現(xiàn)。
2.2.6 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)MSC是屬于中胚層的一類(lèi)多能干細(xì)胞,具有免疫調(diào)節(jié)功能,使用MSC治療CD復(fù)雜肛瘺是安全而有效的,在傳統(tǒng)藥物治療和生物制劑治療均無(wú)效時(shí)可作為替代療法。一項(xiàng)臨床Ⅲ期試驗(yàn)[27]表明局部注射MSC治療CD肛瘺療效顯著,不良反應(yīng)少。有研究[28]提出,相較于注射1×107和9×107個(gè)單位,注射劑量為3×107個(gè)單位時(shí)能取得更為明顯的療效。MSC療法對(duì)于CD肛瘺治療的遠(yuǎn)期維持效果也相當(dāng)可觀,Lee等[29]研究發(fā)現(xiàn)在ASC注射后8周,82%的患者得到了臨床治愈,這其中88%的患者的瘺管在1年后仍然完全閉合。
目前有研究者將自體MSC覆蓋在肛瘺栓上治療CD肛瘺,Ⅰ期臨床研究[30]發(fā)現(xiàn):12例患者中有10例在6個(gè)月內(nèi)臨床治愈,雖然MSC肛瘺栓有良好的應(yīng)用前景,但是仍缺少大樣本多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步明確其療效以及安全性。
2.2.7 股薄肌移位術(shù)(FGMT)FGMT可作為CD肛瘺患者行直腸切除術(shù)之前的可選術(shù)式[31],另外,本術(shù)式通過(guò)增強(qiáng)創(chuàng)面局部的血供和營(yíng)養(yǎng)狀況從而改善直腸切除術(shù)后導(dǎo)致的切口難愈。有研究[32]表明FGMT能有效治療近2/3由CD引起的復(fù)發(fā)性、復(fù)雜性肛瘺患者。
2.2.8 直腸切除術(shù)并行永久性造口 藥物與外科聯(lián)合治療失敗、病情進(jìn)展以及無(wú)法控制的嚴(yán)重CD肛瘺需要行直腸切除術(shù)并行永久造口。直腸切除術(shù)是治療肛周CD的最后手段,有10%~18%患者最終需行此手術(shù)[33]。不幸的是,25%~50%的患者可能會(huì)由于術(shù)后切口愈合不良而使病情更復(fù)雜[34]。
傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)治病求本,審證求因,治外必本諸內(nèi),運(yùn)用消、托、補(bǔ)三法整體調(diào)節(jié)CD患者的疾病狀態(tài),能標(biāo)本兼顧地減輕CD以及CD肛瘺的臨床癥狀,減少不必要的手術(shù),加速術(shù)后創(chuàng)面生長(zhǎng),延后再次復(fù)發(fā)的時(shí)間,減少再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。
3.1.1 自治制劑 中藥自制制劑具有療效穩(wěn)定、使用簡(jiǎn)便的特點(diǎn)。南京鼓樓醫(yī)院研制的復(fù)方中藥制劑潰克靈對(duì)于CD有明顯的緩解作用,治療中度活動(dòng)CD與口服強(qiáng)的松有相似的臨床療效[35]。周明[36]使用潰克靈聯(lián)合氨基水楊酸(ASA)治療中度活動(dòng)CD,發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組(口服強(qiáng)的松聯(lián)合ASA)具有相似臨床療效。在治療CD肛瘺時(shí)聯(lián)用潰克靈或是一種較有效的治療方案,值得臨床進(jìn)一步研究。
3.1.2 湯劑 (1)補(bǔ)益法:CD肛瘺患者因?yàn)槠馓撊?,加之長(zhǎng)期的腹瀉,又有熱毒搏結(jié)于肛門(mén),機(jī)體處于虛實(shí)夾雜的狀態(tài),當(dāng)患者肛瘺流膿減少、病情處于緩解期,以虛證為主時(shí)可用補(bǔ)法治療。四君子湯與參苓白術(shù)散主治脾胃氣虛證,二者均能補(bǔ)益脾土,培補(bǔ)虛體,其中四君子湯聯(lián)合潑尼松及AZA治療不僅能改善CD癥狀,還能改善炎癥狀態(tài),為CD肛瘺的后續(xù)手術(shù)提供條件。張海洋等[37]用潑尼松、AZA聯(lián)合中藥四君子湯加味,發(fā)現(xiàn)CD臨床緩解率較單純使用潑尼松和AZA的對(duì)照組顯著升高,且CDAI、白細(xì)胞介素、TNF-α等指標(biāo)水平均較對(duì)照組降低。張志謙等[38]使用肛瘺松掛線、AZA和參苓白術(shù)散口服及墊棉法聯(lián)合治療CD復(fù)雜肛瘺,發(fā)現(xiàn)該方案可以促進(jìn)瘺管閉合、使患者處于平穩(wěn)的誘導(dǎo)緩解期,生活質(zhì)量得到提高。(2)益氣托毒法:CD肛瘺具有潰不能斂的特征,在肛瘺破潰流膿不盡時(shí)應(yīng)使用托法,使肛瘺趨于局限化,不致邪毒深陷,以達(dá)到托毒外出的目的。王桂明等[39]使用托里消毒散聯(lián)合強(qiáng)的松、AZA等西藥及手術(shù)治療肛周CD,臨床療效明顯,45天后總有效率達(dá)91.67%。(3)虛實(shí)分期論治法:CD肛瘺具有本虛標(biāo)實(shí),活動(dòng)期和緩解期交替出現(xiàn)的特點(diǎn),中醫(yī)能靈活多變地采用分期辨證論治地使用消托補(bǔ)治療。董四海等[4]認(rèn)為本病屬“毒瘀致癰”,針對(duì)肛周CD的活動(dòng)期和緩解期,分別使用清熱解毒活血法和補(bǔ)益氣血托毒消癰法治療肛周CD,同時(shí)行常規(guī)手術(shù)治療,總有效率高達(dá)94.4%。
3.2.1 中藥熏洗、坐浴 中藥熏洗、坐浴是中醫(yī)肛腸科的最常用的外治法之一。中藥熏洗能使藥物直接作用于病變局部,促進(jìn)病變部位藥物吸收,提高局部藥物濃度,能起到止痛、消腫、減少創(chuàng)面分泌物以及促進(jìn)創(chuàng)面愈合的效果。胡正超等[40]發(fā)現(xiàn)使用中藥洗劑治療4周后可以明顯減少CD肛瘺的分泌物,8周后患者肛瘺局部的疼痛和活動(dòng)受限得到緩解。孫薛亮等[41]發(fā)現(xiàn)解毒通絡(luò)方坐浴可縮短CD肛瘺術(shù)后拆線時(shí)間,緩解疼痛,加速康復(fù)。王燕玲[42]研制的肛瘺愈創(chuàng)洗液對(duì)CD肛瘺有良好療效。CD導(dǎo)致的肛瘺通常較為復(fù)雜,張燕[43]對(duì)復(fù)雜性肛瘺采用中醫(yī)掛線治療聯(lián)合中藥熏洗治療,能加速創(chuàng)面愈合,提高肛門(mén)功能。
3.2.2 中藥灌腸 中醫(yī)灌腸法早在孫思邈的《備急千金藥方·疳濕痢第九》中已有記載:“……以水二升煮取一升,去滓,納四味散合,分作二份,灌大孔,旦一灌,酉一灌之,……”謝忠祥[44]發(fā)現(xiàn)中藥內(nèi)服加灌腸能加快CD患者黏膜愈合速度,能有效緩解患者腹痛、腹瀉癥狀。
3.2.3 散劑外用 散劑是藥物經(jīng)研磨后成為的極細(xì)粉末,外用于創(chuàng)面有保護(hù)、收斂、止癢、促進(jìn)愈合的作用,能安全有效地縮短CD肛瘺術(shù)后愈合時(shí)間,提高創(chuàng)面愈合率。蔣貞貞[45]研究發(fā)現(xiàn)白竭散能有效提高創(chuàng)面愈合率,能夠調(diào)控創(chuàng)面TGF-β1和α-SMA的表達(dá),增加創(chuàng)面羥脯氨酸含量。
針灸采取“實(shí)則瀉之,虛則補(bǔ)之”的治療思路改善CD患者體內(nèi)邪勝正衰的病理狀態(tài)。有研究[46]表明經(jīng)穴針灸優(yōu)于非經(jīng)穴的安慰針灸,能使CDAI降低,減輕CD以及肛瘺癥狀、提高患者生活質(zhì)量、為后續(xù)手術(shù)治療提供條件。針灸在改善CD肛瘺癥狀的同時(shí),還能降低CD患者體內(nèi)的炎癥水平,施征等[47]發(fā)現(xiàn)隔藥灸與電針治療均可顯著降低CD大鼠血清中TNF-α的含量。
肛瘺是CD常見(jiàn)的并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。激進(jìn)的手術(shù)容易影響肛門(mén)括約肌功能,目前CD肛瘺的常規(guī)治療方案為先使用藥物如抗生素、生物制劑、免疫抑制劑減輕CD肛瘺癥狀,待腸道炎癥得到控制時(shí)行手術(shù)治療,并在圍手術(shù)期使用生物制劑。但當(dāng)下的治療仍存在許多不足:免疫抑制劑的副作用往往導(dǎo)致部分患者無(wú)法耐受;手術(shù)導(dǎo)致的肛門(mén)失禁、手術(shù)后創(chuàng)面難愈等都會(huì)影響患者的生存質(zhì)量。在目前醫(yī)療水平下,單純手術(shù)療法雖有較高的治愈率,但是術(shù)后復(fù)發(fā)率同樣較高,考慮到費(fèi)用以及副作用,TNF-α單抗術(shù)后維持治療在臨床使用時(shí)也受到了限制。當(dāng)下雖然有FG、肛瘺栓、MSC等新興療法能代替手術(shù)治療,但是其中僅MSC展現(xiàn)了出良好的遠(yuǎn)期維持效果。
綜上所述,降低手術(shù)必要性、加快術(shù)后創(chuàng)面愈合速度、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率應(yīng)作為目前研究的主要方向。在西醫(yī)治療手段少、因高昂費(fèi)用和較大副作用使得用藥受到掣肘時(shí),傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)因其靈活多變、辨證論治、個(gè)體施治的特點(diǎn),在治療CD肛瘺方面有很大的發(fā)展空間。中醫(yī)治療CD肛瘺一方面從正氣虧虛、熱毒致癰等辨證思路入手,用清熱解毒、托毒外出、益氣扶正等內(nèi)治法;另一方面使用中藥坐浴、灌腸等外治法。常規(guī)治療聯(lián)合中醫(yī)治療后療效比單純手術(shù)或西藥治療更佳。
但是中醫(yī)治療CD肛瘺的研究仍有待完善,辨證論治作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)不可或缺的重要部分,使我們?cè)诩膊〉牟煌瑫r(shí)期都有應(yīng)對(duì)之法,但靈活多變的組方讓每個(gè)研究者都各執(zhí)己說(shuō),缺少不同組方間的橫向比較。所以,CD肛瘺的辨證分型亟待規(guī)范,以方便后續(xù)在同樣辨證的基礎(chǔ)上對(duì)比不同組方的療效。令人遺憾的是,受限于CD肛瘺的患者數(shù)量,目前中醫(yī)藥治療CD肛瘺缺少大樣本的臨床研究。筆者認(rèn)為提供相對(duì)固定的辨證分型標(biāo)準(zhǔn),能夠聯(lián)合多中心進(jìn)行大樣本研究。此外,中醫(yī)藥治療CD肛瘺目前大多僅觀察隨訪臨床癥狀,缺乏對(duì)于治療前后患者體內(nèi)炎癥狀態(tài)的持續(xù)關(guān)注,應(yīng)進(jìn)一步深入研究。中醫(yī)外治法具有直達(dá)創(chuàng)面、直接吸收的特色,在CD整體治療的同時(shí)輔以中醫(yī)外治法是具有研究?jī)r(jià)值的。
CD肛瘺的治療應(yīng)當(dāng)勇于嘗試新思路,博古通今,最大限度地發(fā)揮中西醫(yī)各自的優(yōu)勢(shì),為CD肛瘺患者帶來(lái)福祉。