楊陽(yáng)，楊宗璐，柯亭羽

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，昆明 650101)

近年來(lái)，全球肥胖發(fā)病率逐年升高[1]，而隨著人們經(jīng)濟(jì)狀況和生活方式的改變中國(guó)肥胖人群也呈迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]。肥胖是一種復(fù)雜的多因素疾病，與冠心病、高血壓、高血脂等疾病密切相關(guān)，其被描述為一種全球性流行病并將成為21世紀(jì)全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。腎臟作為肥胖的靶器官,是慢性腎臟病重要且獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素[3]。自1923年開始，研究人員一直在研究肥胖和腎臟疾病之間的關(guān)系。Preble[4]對(duì)1 000例肥胖未并發(fā)腎炎的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，410例患者表現(xiàn)為蛋白尿。1974年，Weisinger等[5]首次報(bào)道了肥胖與腎病綜合征之間的關(guān)系。Kovesdy等[6]的研究也表明，肥胖可導(dǎo)致腎臟損害。近年來(lái)，Mascali等[7]研究發(fā)現(xiàn)英國(guó)和德國(guó)分別有13.8%的超重人群和24.9%的肥胖人群出現(xiàn)腎臟疾病，在美國(guó)這一比例更高。肥胖引起的腎臟病被稱為肥胖相關(guān)性腎病(obesity-related nephropathy，ORG)，隨著肥胖在全球的流行，其發(fā)病率也隨之升高[8]。ORG起病相對(duì)隱匿，其突出臨床表現(xiàn)為蛋白尿，并伴隨腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率增加[9]。在腎活檢組織中可以觀察到腎小球肥大和局灶節(jié)段性腎小球硬化病變，雖然ORG的臨床過(guò)程不如糖尿病腎病嚴(yán)重且進(jìn)展緩慢，但仍可以進(jìn)展至終末期腎衰竭[10]?，F(xiàn)就ORG的發(fā)病機(jī)制和治療進(jìn)展予以綜述。

1 ORG的發(fā)病機(jī)制

1.1腎血流動(dòng)力學(xué)改變 ORG的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。其中，最重要的發(fā)病機(jī)制為腎高濾過(guò)、高壓力和高灌注[11]。腎臟的血流動(dòng)力學(xué)由腎小球?yàn)V過(guò)率、腎血漿流量和濾過(guò)率間接測(cè)量，肥胖患者的腎血管擴(kuò)張和傳入小動(dòng)脈的腎血漿流量增加。肥胖患者腎小球傳入小動(dòng)脈的血流量增加，引起腎小球高壓，導(dǎo)致毛細(xì)血管壁應(yīng)激、基膜擴(kuò)張、腎小球腫大和濾過(guò)。長(zhǎng)期的高濾過(guò)、高壓力和高灌注使腎小球毛細(xì)血管壁張力增加，從而使內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞損傷，進(jìn)一步導(dǎo)致蛋白尿、腎小球肥大及硬化、間質(zhì)纖維。Xu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖早期即可以發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)變化，且肥胖組的腎小球?yàn)V過(guò)率和腎血流量均高于對(duì)照組。另有研究表明，鈉通過(guò)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的重吸收使致密斑與遠(yuǎn)端腎小管的鈉負(fù)荷降低，從而刺激管球反饋，引起入球血管舒張和腎小球?yàn)V過(guò)率升高導(dǎo)致腎小球超濾過(guò)，造成腎損傷[13]。

1.2腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的過(guò)度激活 腎臟和脂肪組織均含有RAAS的主要成分，且脂肪組織產(chǎn)物(血管緊張素原)可增加RAAS的活化。RAAS過(guò)度活化可導(dǎo)致鈉的過(guò)度再吸收，從而造成腎性高血壓和超濾過(guò)。RAAS中的血管緊張素Ⅱ既可刺激管腔Na+-H+交換器和基底外側(cè)Na+，K+-ATP酶，增加近端小管對(duì)鈉的再吸收，也可激活上皮性Na+通道，使遠(yuǎn)端小管對(duì)Na+的再吸收增加，還可以直接激活鹽皮質(zhì)激素受體，從而促進(jìn)Na+的再吸收[12]。同時(shí)，血管緊張素 Ⅱ 和醛固酮水平的升高限制了傳出小動(dòng)脈，從而進(jìn)一步增加了跨毛細(xì)血管的液壓差和腎小球?yàn)V過(guò)率。此外，血管緊張素 Ⅱ 能促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎纖維化和足細(xì)胞凋亡[14]。在肥胖個(gè)體中，腎交感神經(jīng)系統(tǒng)也被過(guò)度激活導(dǎo)致鈉潴留，主要表現(xiàn)為與肥胖相關(guān)的3個(gè)因素(瘦素、低脂聯(lián)素水平和阻塞性睡眠呼吸暫停)激活腎交感神經(jīng)系統(tǒng)[3]。

1.3脂肪因子紊亂 人體的脂肪組織已被公認(rèn)為是最活躍的內(nèi)分泌器官，它可以分泌許多脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素，白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-10、血管生長(zhǎng)因子和腫瘤壞死因子等，這些脂肪因子可以促進(jìn)慢性肥胖患者的低度炎癥，最終導(dǎo)致肥胖患者的腎結(jié)構(gòu)和功能變化[15]。其中，瘦素主要由白色脂肪產(chǎn)生，作用于下丘腦的中樞下丘腦瘦素功能性受體并與之結(jié)合過(guò)度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)腎血流動(dòng)力學(xué)變化和腎損傷[16]。同時(shí)，瘦素還可以刺激轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β的表達(dá)，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β是細(xì)胞外基質(zhì)積聚、系膜細(xì)胞增殖和進(jìn)行性腎小球硬化的主要驅(qū)動(dòng)因素，所以產(chǎn)生腎臟纖維化損傷[3，17]。抵抗素是單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一種促炎因子，它可增強(qiáng)胰島素抵抗。有數(shù)據(jù)表明，脂肪組織來(lái)源的脂聯(lián)素主要通過(guò)脂聯(lián)素1型受體和由腺苷一磷酸活化蛋白激酶控制的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來(lái)維持足細(xì)胞的穩(wěn)定，它是一種腎臟保護(hù)因子，可以抗炎和改善足細(xì)胞的功能[18]。但隨著人群體質(zhì)指數(shù)的增加脂聯(lián)素水平逐漸降低，從而使腎小球?yàn)V過(guò)屏障容易受到損傷[19]。

1.4其他 Szeto等[20]證實(shí)，線粒體功能障礙是高脂飲食引起腎臟病理的主要原因。腎臟脂質(zhì)沉積和脂肪酸β-氧化的下調(diào)通常存在于肥胖小鼠和肥胖人群中，腎臟脂質(zhì)沉積和脂肪酸β-氧化的下調(diào)使得線粒體β-氧化受限和細(xì)胞脂質(zhì)積聚，從而促進(jìn)了足細(xì)胞凋亡和損傷[21]。腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶活化可以減少腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張，降低促纖維化和促炎癥標(biāo)志物的水平[22]。ORG人群中，線粒體功能障礙導(dǎo)致其還可以使腺苷一磷酸依賴的蛋白激酶活性降低并產(chǎn)生活性氧類，使腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張，促纖維化和促炎癥標(biāo)志物水平升高。有研究表明，足細(xì)胞的胰島素活性在腎小球功能和形態(tài)、細(xì)胞骨架重構(gòu)和生存中起重要作用，在ORG人群中足細(xì)胞明顯受損并存在胰島素抵抗，胰島素抵抗可引起腎臟損害，包括內(nèi)皮功能障礙、血管通透性增加、蛋白質(zhì)運(yùn)輸、系膜增生、腎肥大和內(nèi)皮細(xì)胞增殖增強(qiáng)[23]。同時(shí)，胰島素抵抗產(chǎn)生胰島素血癥可通過(guò)激活遠(yuǎn)端小管上皮細(xì)胞Na+通道，使鈉鹽的重吸收增加從而造成鈉潴留。此外，胰島素抵抗還可以造成代謝綜合征、脂肪細(xì)胞因子失調(diào)和輕度的系統(tǒng)炎癥[23]。

2 ORG的治療方法

目前，減輕體重和阻斷RAAS是治療ORG的兩種有效方法，其最終目標(biāo)是減緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降，以延遲終末期腎臟病進(jìn)展。而胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、抗氧化劑(抗氧化肽SS-31、番茄紅素和褪黑激素)、線粒體靶向治療[20]和改善腸道微生物菌群也可能有助于ORG的治療。在肥胖患者中，存在疊加在ORG上的各種腎臟病理學(xué)，故腎臟活組織檢查有助于對(duì)ORG患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾砗皖A(yù)后判斷[24]。但由于腎臟活組織檢查是有創(chuàng)檢查，在ORG患者中較少使用，所以難以準(zhǔn)確對(duì)ORG患者進(jìn)行管理。

2.1減輕體重 體重減輕誘導(dǎo)的腎臟保護(hù)可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)，包括抑制全身性慢性炎癥和使脂肪細(xì)胞因子譜正?；痆3]。適度的飲食限制可以使脂肪細(xì)胞因子水平趨于正常[25]，已有研究發(fā)現(xiàn)低熱量的飲食可以改善實(shí)驗(yàn)性肥胖和糖尿病動(dòng)物的腎臟組織學(xué)改變[26]。然而，尚不清楚在人類中是否發(fā)生類似效果。有研究表明，減肥手術(shù)可以使腎小球?yàn)V過(guò)率平均下降24%，改善高濾過(guò)狀態(tài)并顯著降低白蛋白尿；同時(shí)該研究還表明，減肥手術(shù)可通過(guò)降低血尿酸、三酰甘油水平及血壓進(jìn)一步延緩ORG的發(fā)展[27]。Friedman等[28]研究發(fā)現(xiàn)，ORG患者行減肥手術(shù)后，無(wú)論患者慢性腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)處于何種階段，其腎功能和尿蛋白均有明顯改善。此外，減肥手術(shù)可能導(dǎo)致嚴(yán)重的腎臟并發(fā)癥，如腎結(jié)石、草酸鹽腎病和急性腎臟損害[29]。以上研究表明，減肥有利于改善腎小球?yàn)V過(guò)率，但這些研究隨訪時(shí)間短且樣本量小，故需大量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)。

2.2減少尿蛋白 這里主要介紹RAAS抑制劑和胰島素增敏劑。RAAS抑制劑通常用于治療蛋白尿和糖尿病腎病的患者，可以減少尿蛋白，降低ORG患者慢性腎臟病的患病率[3，30]。在回顧性研究中，肥胖伴蛋白尿或ORG蛋白尿患者在使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑治療后，尿蛋白顯著降至基線值的30%～80%[31]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑雷米普利治療腎病的生存試驗(yàn)表明，雷米普利對(duì)肥胖和超重患者的抗蛋白尿作用明顯強(qiáng)于體質(zhì)指數(shù)正常者，且與安慰劑治療相比，肥胖患者服用雷米普利后發(fā)生終末期腎臟病的概率明顯低于超重患者或體質(zhì)指數(shù)正常者[32]。這些數(shù)據(jù)表明，與體質(zhì)指數(shù)正常者相比，肥胖患者對(duì)RAAS阻滯的腎臟保護(hù)活性可能更敏感。然而，隨著時(shí)間的推移，RAAS抑制劑的有益作用逐漸消失，其原因可能為一些參與者的體重進(jìn)一步增加。Praga和Morales[33]的研究表明，在15例使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物治療6個(gè)月的ORG隨訪患者中，有12例患者的尿蛋白從(4.6±3.3) g/d降至(2.44±1.3) g/d，但隨訪1年后患者的尿蛋白升高至(4.8±5.2) g/d(其中有8例患者出現(xiàn)體重增加)，認(rèn)為與患者的體重增加有關(guān)，所以O(shè)RG患者再服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物時(shí)應(yīng)積極控制體重。胰島素抵抗在ORG發(fā)病機(jī)制中起重要作用，有文獻(xiàn)報(bào)道，胰島素增敏劑可減輕腎功能障礙，防止腎功能進(jìn)一步惡化；且該文獻(xiàn)通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，二甲雙胍可通過(guò)改善代謝紊亂，上調(diào)腎臟腺苷一磷酸活化蛋白激酶活性，降低腎臟腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，減少腎臟脂質(zhì)積聚，預(yù)防腎臟損傷[34]。

2.3潛在治療藥物 有研究表明，ORG小鼠的腎臟出現(xiàn)明顯的腎小球肥大并伴有局灶節(jié)段性硬化、系膜基質(zhì)增多，24 h尿蛋白明顯升高。在用胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽作用ORG小鼠12周后，ORG小鼠的腎臟病理學(xué)和24 h尿蛋白得到明顯改善[35]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可以降低肥胖大鼠的蛋白尿，且與對(duì)照肥胖大鼠相比，經(jīng)胰高血糖素樣肽-1體激動(dòng)劑處理的肥胖大鼠的24 h尿蛋白顯著下降[36]。同時(shí)Wang等[37]發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑可以明顯改善高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠腎組織病理?yè)p傷，如腎小球肥大、腎小球硬化及腎組織間質(zhì)纖維化等。研究表明，抗氧化劑可能成為治療ORG的潛在藥物，如抗氧化肽SS-31、番茄紅素和褪黑激素[38-40]。SS-31是一種四肽靶向心磷脂，它可以保護(hù)線粒體嵴結(jié)構(gòu)和有效預(yù)防高脂飲食相關(guān)腎臟病變,且可防止腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的損失、系膜擴(kuò)張、腎小球硬化、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和促炎癥細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、核因子κB)和促纖維化細(xì)胞因子(主要是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β)的上調(diào)[38]。線粒體靶向治療可能為ORG治療提供了一種新策略[20]。Pierine等[39]發(fā)現(xiàn)，番茄紅素可能通過(guò)抑制核因子κB和腫瘤壞死因子-α來(lái)預(yù)防和治療ORG中的氧化應(yīng)激和炎癥。褪黑激素在預(yù)防線粒體氧化損傷方面具有重要作用，并對(duì)線粒體形態(tài)和動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生有益作用，該研究還證實(shí)，低劑量的對(duì)乙酰氨基酚可減少腎臟脂質(zhì)沉積、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號(hào)、細(xì)胞凋亡和降低尿蛋白[40]。但以上干預(yù)措施仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，需進(jìn)行更多的相關(guān)研究來(lái)評(píng)估其在人類治療中的安全性和有效性。鑒于微生物群在肥胖誘導(dǎo)的炎癥中的假定作用，益生菌可以起到減輕炎癥和減緩ORG進(jìn)展的作用[41]。同時(shí)，通過(guò)促進(jìn)腸道健康微生物群的生長(zhǎng)，高纖維飲食可以部分改善腎功能障礙[42]。另有研究表明，綠茶多酚對(duì)腸道微生物群產(chǎn)生積極影響，并能改善糖尿病腎病的腎功能[43]。此外，糞便微生物群移植被認(rèn)為是ORG的潛在治療方法[31]。

促分裂原活化的蛋白激酶介導(dǎo)腎臟炎癥反應(yīng)，其在高脂飲食誘導(dǎo)的腎臟疾病發(fā)病機(jī)制中起重要作用。有研究表明，鋅可通過(guò)下調(diào)促分裂原活化的蛋白激酶介導(dǎo)的炎癥延緩ORG的進(jìn)展[44]。在ORG模型中，脂氧素A4顯著減弱高脂飲食誘導(dǎo)的腎臟炎癥和損傷，這些作用可能與抑制核因子κB/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/促分裂原活化的蛋白激酶途徑的激活有關(guān)[45]。中醫(yī)學(xué)也為ORG的治療提供一種可能。有文獻(xiàn)報(bào)道，黃連可以減輕ORG大鼠腎組織中腎小球肥大、系膜增生和足細(xì)胞的消失并降低腎臟重量，同時(shí)還可以緩解ORG小鼠的血脂異常并降低尿蛋白與肌酐的比值和肌酐清除率[46]。此外，有研究表明大黃素可以使肥胖小鼠的腎皮質(zhì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ表達(dá)增加，從而降低肥胖小鼠腎皮質(zhì)的氧化應(yīng)激水平[47]。但其準(zhǔn)確性還需進(jìn)一步研究。加味升降散聯(lián)合針灸通過(guò)拮抗炎癥細(xì)胞因子、免疫調(diào)節(jié)來(lái)改善ORG患者微炎癥狀態(tài),使促炎因子水平降低,以達(dá)到抑制微炎癥反應(yīng)延緩ORG患者進(jìn)展的目的[48]。

3 小 結(jié)

隨人們生活水平的提高，ORG人群呈逐年增加趨勢(shì)，因此需要更多的研究來(lái)了解這種疾病。ORG的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，目前比較明確的有腎血流動(dòng)力學(xué)改變、胰島素抵抗、脂肪分子紊亂和炎癥、線粒體功能紊亂，其他需進(jìn)一步深入研究。ORG患者腎臟的病理結(jié)構(gòu)變化可能較其他指標(biāo)出現(xiàn)的早，但由于ORG通常沒(méi)有腎活組織檢查的指征，因此需結(jié)合其他診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)進(jìn)行早期診斷。目前，ORG的治療措施主要有減輕體重和RAAS阻斷，抗氧化劑(抗氧化肽SS-31、番茄紅素和褪黑激素)、小檗堿、線粒體靶向治療及補(bǔ)鋅等也可能有助于ORG的治療，但這些方法仍處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，需大量循證醫(yī)學(xué)研究支持。