王燕萍，吳素慧

(1.山西醫(yī)科大學，太原 030000; 2.山西白求恩醫(yī)院婦產(chǎn)科,太原 030000)

中性粒細胞與淋巴細胞比值(nutrophil to lymphocyte ratio，NLR)最初由Bass等[1]于1983年作為炎癥指標提出，人們認為NLR增加是對各種外部創(chuàng)傷和刺激的應激反應，是表現(xiàn)全身性炎癥的指標之一。對腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應是幾乎所有人類癌癥的特征之一[2]。炎癥與癌變相互作用的病理生理機制目前尚不明確，但對于具有癌變預測價值的新生標志物的研究一直是學者們關注的熱點。目前認為，炎癥在許多癌癥的發(fā)展過程中起著重要作用，腫瘤可以導致以中性粒細胞及淋巴細胞為主的炎癥反應，從而形成腫瘤炎癥狀態(tài)，同時腫瘤相關炎癥微環(huán)境可通過維持增殖、抑制凋亡、誘導上皮-間充質轉化、啟動血管生成、抑制宿主抗腫瘤免疫等促進腫瘤生長和轉移[3]。NLR反映炎癥和免疫系統(tǒng)的平衡，同時也反映促腫瘤和抗腫瘤狀態(tài)的平衡，是預測惡性腫瘤的一個有用指標[4]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，NLR可以作為乳腺癌、卵巢癌、食管癌、胃癌、結腸癌和腎癌等惡性腫瘤治療和預后的預測指標[5]。NLR在婦科疾病尤其在婦科腫瘤(如卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌)中具有一定的臨床價值，可以在一定程度上反映疾病進展的嚴重程度、腫瘤患者化療的效果以及預后，高NLR往往提示腫瘤患者預后不良?，F(xiàn)就NLR在婦科惡性腫瘤中應用的研究進展予以綜述。

1 在子宮頸癌中的應用

子宮頸癌是全球第二大常見的婦科癌癥，因早期臨床癥狀不典型導致診斷難度較大。目前，宮頸癌的診斷主要依靠陰道鏡檢查和宮頸活檢組織病檢、宮頸刮片等。Tas等[6]對宮頸癌前病變及宮頸癌患者的研究指出，NLR可預測宮頸癌，NLR的截斷值為2.02(靈敏度為71%，特異度為60%)，但不能預測宮頸癌前病變(包括低級別鱗狀上皮內病變和高級別鱗狀上皮內病變)；此外，在宮頸癌患者中，NLR是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期的獨立預測因子，與宮頸癌前病變患者相比，宮頸癌患者具有更高的NLR。但值得注意的是，該研究納入的患者數(shù)量相對較少，尤其是宮頸癌患者的數(shù)量，且沒有記錄和分析宮頸癌病例的病因，可能掩蓋了這些因素對患者炎癥特征的影響。Prabawa等[7]研究指出，NLR可能為預測宮頸癌的分期提供有用的信息，與宮頸癌分期呈顯著正相關，其中NLR截斷值為3.38，靈敏度為82%，特異度為71%。

全球每年約有50萬宮頸癌新診斷病例和27.5萬死亡病例，近1/3的患者死于宮頸癌的復發(fā)或進展[8]。目前宮頸癌的預后依賴于臨床分期、淋巴結轉移情況、腫瘤大小、組織學分級及浸潤深度，但臨床分期預測宮頸癌患者預后往往不準確，尤其在一些晚期疾病的患者中，因此，為臨床治療決策提供評估宮頸癌預后的指標是必要的[9]?；诖耍琋LR作為新指標引起了廣大學者的注意，學者們從不同角度研究NLR在宮頸癌中的價值。有學者對宮頸癌患者進行隨訪證實，NLR是一個較為理想的評估宮頸癌預后的指標[8，10]。王曄和吳美艷[11]以研究資料中的NLR中位數(shù)為閾值，發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌患者術前NLR升高提示患者的無進展生存期(progression-free survival，PFS)較短。一篇薈萃分析對3 661例宮頸癌患者進行綜合分析，結果發(fā)現(xiàn)，NLR升高患者的總生存期(overall survival，OS)不良[8]。Huang等[12]提出，NLR是OS和無復發(fā)生存期(relapse free survival，RFS)的不良預后因素，與國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、淋巴結轉移和腫瘤大小也有顯著相關性。楊軍文等[13]研究了宮頸鱗癌患者的臨床資料和病理資料，并根據(jù)受試者工作特征曲線選擇靈敏度和特異度最高的NLR值作為臨界值，結果發(fā)現(xiàn)，治療前NLR是宮頸鱗癌患者OS和無病生存期的獨立危險因素。Zhang等[14]將NLR的中位數(shù)作為截斷值，研究表明，通過根治性手術治療的宮頸癌患者中，NLR升高與淋巴結轉移及基質浸潤深度有關，對RFS影響較大，但與OS不相關。需要指出的是，以上研究存在不同地域人群、不同治療方法、分期等差異，同時各研究均有局限性，未對所有的病理分型及預后指標進行分析，需要進一步擴大樣本，深入研究。

在接受放化療的宮頸癌患者中，也有一些研究。Cho等[15]報道，NLR升高與治療反應較差、疾病侵襲性更強有關。周文毓和張建平[16]對ⅠB2～ⅡB期行新輔助化療聯(lián)合根治性手術治療的宮頸癌患者的臨床病理資料進行分析，結果表明，治療前NLR可有效預測新輔助化療的療效；單因素回歸分析結果顯示，NLR≥2.0的患者OS及PFS顯著低于NLR<2.0的患者，但在多因素回歸分析中，NLR不是宮頸癌患者OS及PFS的獨立預后因素。李文婷等[17]認為，NLR可以作為預測宮頸癌放療或同步放化療療效的重要指標。Mizunuma等[18]研究表明，高NLR宮頸癌放療患者的OS更低，同時NLR可作為影響宮頸癌預后的獨立危險因素。王一然等[19]研究宮頸癌ⅠB～ⅢB期患者的資料，指出治療前NLR水平可作為患者(尤其是氟尿嘧啶+順鉑化療方案)的預后風險評價指標。雖然研究均指出NLR在宮頸癌輔助治療中有意義，但各研究方法不同，且并未指出不同化療藥物選擇對患者預后的影響。

2 在卵巢癌中的應用

2.1在卵巢癌診斷方面的研究 糖類抗原(carbohydrate antigen，CA)125在卵巢癌中的輔助診斷意義已經(jīng)明確，其靈敏度高但特異度低，而炎癥標志物的出現(xiàn)可以進一步彌補這一缺點。張彥驊[20]指出，NLR、血小板與淋巴細胞比值聯(lián)合CA125在卵巢癌診斷中的準確度為99%。Ceran等[21]發(fā)現(xiàn)，CA125的假陽性率較高，通過增加術前血小板與淋巴細胞比值及NLR參數(shù)進行評估有助于做出正確的診斷。還有學者提出，NLR對卵巢腫塊的良惡性分化具有較高的敏感性，可與CA125聯(lián)合用于卵巢癌的早期診斷[22-23]。Eo等[24]發(fā)現(xiàn)，結合年齡、CA125水平、NLR、血小板與淋巴細胞比值以及淋巴細胞計數(shù)有助于在手術前識別良性和惡性卵巢腫塊，NLR用于卵巢惡性腫塊閾值的診斷靈敏度為68.8%，特異度為54.1%。

此外，還有很多學者報道了NLR在良、惡性卵巢腫瘤之間的差別，卵巢惡性腫瘤組的NLR高于良性腫瘤組[25-29]。其中，Seckin等[25]的研究顯示，NLR鑒別卵巢癌的靈敏度為78.02%，特異度為64.45%(截斷值為2.18)。Polat等[26]繪制的受試者工作特征曲線下面積為0.604。Yildirim等[27]取3.35作為NLR預測卵巢癌的截斷值，指出其靈敏度為55%，特異度為81%。Bakacak等[28]的研究顯示，NLR的靈敏度和特異度分別為68.8%和54.1%。但不同研究選取截斷值方法不同，且樣本量存在差異，為了明確截斷值的選定，仍需大量研究來得出結論。

2.2在卵巢癌不同分期方面的研究 卵巢癌目前仍是全球范圍內女性癌癥死亡的主要原因之一，這種預后不良的原因之一在于多數(shù)情況下卵巢癌發(fā)現(xiàn)較晚，確診即為晚期，導致難以達到滿意的腫瘤細胞減滅術，只能進行部分病灶切除，明確診斷后給予化療后再行二次腫瘤減滅術[30]。如果能夠在手術前對卵巢癌進行明確分期，則可以明顯縮短治療時間。徐金良等[31]認為，NLR不僅有助于卵巢良惡性腫瘤的診斷，而且對卵巢癌臨床分期的判斷也具有積極意義。Kokcu等[32]指出，NLR可以作為早期和晚期上皮性卵巢癌之間的預測因子，NLR在晚期卵巢癌患者中顯著升高。因此，在疾病的早期NLR有望幫助卵巢癌分期，從而盡早實施臨床治療。NLR可能反映卵巢癌患者腫瘤的負荷和炎癥的嚴重程度，并且顯著影響卵巢癌患者的內在腫瘤特征，且較高的NLR與腫瘤分期較晚[29，32-34]、較高分級[33]、CA125水平較高[34]、患者腹水較多[33-34]呈正相關，與細胞減少性更差和化療耐受有關[34]。Williams等[33]回顧性分析卵巢癌患者的臨床資料，結果表明，高NLR還與疾病進展相關。

2.3在卵巢癌預后方面的研究 近年來，術前NLR已經(jīng)被證實與卵巢癌患者的3～5年生存率及手術預后有關，患者NLR值高往往提示手術預后不良，5年生存率較低[35-36]。王鑫和張虹[37]研究證實，術前NLR及血小板與淋巴細胞比值增高對卵巢癌患者的預后有一定的評估價值。Li等[3]發(fā)現(xiàn)，術前NLR升高預示上皮性卵巢癌患者OS、RFS較低。Ceran等[21]對經(jīng)手術診斷為侵襲性卵巢癌的患者進行研究發(fā)現(xiàn)，NLR對侵襲性卵巢癌婦女具有獨立的預后價值。許多研究顯示，NLR升高與卵巢癌患者OS和PFS較低有關[3，38-39]。Kim等[40]發(fā)現(xiàn)，NLR<2.8是改善PFS的一個指標，但是每個小組都未報告確切的存活時間間隔。Badora-Rybicka等[29]指出，較低的NLR是PFS的有利因素。Feng等[34]研究表明，在單變量分析中，高NLR與PFS和OS降低有關；在多變量分析中，高NLR仍然是PFS的獨立預測因子，但不是OS的獨立預測因子。另外，Ashrafganjoei等[41]報道，NLR>3的上皮性卵巢癌患者的手術結局較差，且與化療敏感患者相比，具有化療耐藥性的高級別漿液性卵巢癌患者的NLR水平較高。Wang等[38]研究發(fā)現(xiàn)，NLR水平較高患者的化療靈敏度顯著降低。因此，NLR對預測卵巢癌患者化療敏感性也有潛在作用。

3 在子宮內膜癌中的應用

子宮內膜癌的發(fā)病機制涉及多種因素，包括激素的使用、初潮較早、絕經(jīng)較晚、不孕癥、糖尿病、高血壓、吸煙和他莫昔芬治療預防乳腺癌復發(fā)等。臨床中，當超聲提示絕經(jīng)后子宮內膜增厚或絕經(jīng)后出血時，對患者進行子宮內膜取樣，通過子宮內膜取樣病理檢查結果來診斷。當患者無出血癥狀時，往往容易忽視子宮內膜病變，延誤病情。因子宮內膜癌的診斷主要靠組織學活檢，細胞水平的研究將會是該病診斷的一大進展，但目前還沒有一種準確的外周血生物標志物可以提高子宮內膜癌的診斷。炎癥指標在宮頸癌、卵巢癌中應用不斷深入，專家學者開始關注炎癥指標在子宮內膜癌中的臨床意義。

在子宮內膜癌診斷預測方面，有學者在研究中排除了可能影響全身炎癥反應的疾病和條件，比較了子宮內膜增生、子宮內膜癌和正常子宮內膜活檢對照者中的NLR值，結果顯示，癌癥組的NLR顯著高于對照組，但研究沒有為NLR設置截斷值，認為子宮內膜癌和其他組之間的差異可以通過使用非特異性炎癥指標來發(fā)現(xiàn)[42-43]。Acmaz等[42]的研究提示，在子宮內膜癌組中，NLR的中位數(shù)為2.89；Cakmak等[43]觀察的子宮內膜癌組的中位NLR為3.8，與對照組相比顯著升高。但Kurtoglu等[44]的研究在排除系統(tǒng)性疾病后，未發(fā)現(xiàn)良性子宮內膜病變和子宮內膜腺癌患者的NLR有顯著差異。研究提示，NLR為卵巢癌、宮頸癌的預測診斷提供了幫助，但是在內膜癌診斷準確性方面并非如此，原因尚不清楚，可能是由于內膜癌大多數(shù)病例發(fā)生較早，而此階段炎癥反應較輕，炎癥標志物變化不明顯。

在子宮內膜癌預后方面，Haruma等[45]報道了用于無病生存期的NLR最佳截斷值為2.41(靈敏度為62.7%，特異度為56.1%)，對于OS，NLR最佳截斷值為2.70(靈敏度為69.7%，特異度為67.6%)。Cummings等[46]報道了NLR最佳截斷值為2.4，曲線下面積為0.616。Li等[47]報道，NLR截斷值4.68，5年 OS差異顯著。Kimyon C?mert等[48]認為，NLR與OS較差顯著相關。有學者研究淋巴結陽性和陰性的NLR差異，結果顯示，NLR在淋巴結轉移患者中有所增加，并報告了NLR曲線下面積為0.709[45，49]。還有學者的報道顯示，血管間隙受累組NLR水平更高[44，48-49]。李文等[50]研究表明，術前NLR的高低與子宮內膜癌國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期、病理分級、浸潤深度、淋巴結轉移密切相關。

NLR在子宮內膜癌患者腫瘤晚期和疾病分期、淋巴血管間隙受累、淋巴結轉移以及遠處轉移的患者中存在顯著差異。然而，NLR作為單一指標的預測準確性相對較差，因為大多數(shù)已報道的曲線下面積均不超過0.7，且NLR的靈敏度和特異度均未超過0.7?？紤]到這些發(fā)現(xiàn)，假設未來在子宮內膜癌患者中，將NLR水平與放療和化療的反應相關聯(lián)，并提供OS和無病生存期方面的研究結果，已研究的截斷值應在以往數(shù)據(jù)的基礎上再次修正，并應增加用于今后研究的最佳截斷值[51]。

4 小 結

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展往往伴隨炎癥反應，炎癥反應狀態(tài)一定程度上反映腫瘤分期、進展、接受放化療患者的預后情況。NLR作為一種敏感的炎癥標志物，有望幫助早期診斷及反映宮頸癌、卵巢癌、子宮內膜癌的嚴重程度和預后情況，輔助子宮內膜癌的分期，并提示宮頸癌放化療患者的治療反應。NLR可作為一種生物標志物引入未來的預測模型中，全面了解患者的病情，結合患者癥狀及體征、各項指標及相關檢查，使用更科學的分析方法，綜合分析患者的具體情況，以便更有效、個性化地針對患者，準確地幫助臨床醫(yī)師提高患者的診斷率及預后。