魏宗蘋，王軍，陳兆峰，王玉平，關(guān)泉林，周永寧

(1.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 a.消化科，b.腫瘤外科，蘭州730000； 2.蘭州大學(xué)甘肅省胃腸病重點(diǎn)實(shí)驗室，蘭州730000)

內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)被廣泛應(yīng)用于早期胃癌(early gastric cancer，EGC)的治療，隨著ESD的不斷發(fā)展，EGC患者的預(yù)后顯著改善。在EGC治療方面，ESD具有顯著的優(yōu)勢，ESD不僅可以明確組織學(xué)診斷，還可降低腫瘤切除后的復(fù)發(fā)率[1]。ESD可對局部病變達(dá)到整塊切除，能夠有效地減少復(fù)發(fā)和異時癌的發(fā)生，且ESD術(shù)后保留了胃的基本結(jié)構(gòu)，與傳統(tǒng)手術(shù)相比，術(shù)后并發(fā)癥少，患者的生活質(zhì)量明顯改善，且患者的生存時間與傳統(tǒng)手術(shù)治療相當(dāng)[2]。但ESD治療仍存在一定的局限性，ESD治療過程中可出現(xiàn)出血、穿孔等風(fēng)險，術(shù)后可造成狹窄、復(fù)發(fā)及異時癌等[3]。對病變直徑較大的患者行ESD治療時，由于整塊切除存在困難，實(shí)施碎片化切除或切緣陽性，可導(dǎo)致殘胃癌或增加復(fù)發(fā)風(fēng)險[4]。近年來，內(nèi)鏡治療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療在EGC中的應(yīng)用被廣泛研究，通過對前哨淋巴結(jié)的標(biāo)記，對前哨淋巴結(jié)檢測陰性的患者可采用ESD治療或保留胃功能的局部切除術(shù)[5]，在一定程度上減少手術(shù)創(chuàng)傷，保留胃部結(jié)構(gòu)和功能，減少了傳統(tǒng)手術(shù)治療后并發(fā)癥的發(fā)生，如胃食管反流及傾倒綜合征等[6]。實(shí)現(xiàn)EGC的個體化治療，在根治腫瘤的基礎(chǔ)上提高患者生活質(zhì)量是目前腫瘤治療的目標(biāo)之一?，F(xiàn)就ESD在EGC治療中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 EGC的定義、適應(yīng)證及禁忌證

1.1EGC定義 EGC是指病變浸潤深度不超過黏膜或黏膜下層，與是否存在淋巴轉(zhuǎn)移及病灶范圍無關(guān)。胃癌作為世界第四大常見的惡性腫瘤，其病死率位居惡性腫瘤的第二位[7]。根據(jù)2018年全球腫瘤數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在我國胃癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化，男、女發(fā)病率分別為37.1/10萬和17.4/10萬[8]。相對于進(jìn)展期胃癌，EGC具有良好的預(yù)后，術(shù)后存活率可達(dá)95%[9-11]。但由于大部分EGC患者通常無癥狀或僅表現(xiàn)為非特異性消化道癥狀，EGC的診斷率仍很低，多在體檢或因其他疾病就診時通過內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時，病變往往已處于進(jìn)展期，故EGC的預(yù)防、早期診斷和篩查仍是目前工作的重點(diǎn)。

1.2EGC分型 根據(jù)病灶形態(tài)EGC可分為Ⅰ型(隆起型)、Ⅱ型(淺表型)、Ⅲ型(凹陷型)和混合型(Ⅰ+Ⅱa、Ⅱa+Ⅱc、Ⅱc+Ⅲ等)；根據(jù)腫瘤形態(tài)Ⅱ型又被分為Ⅱa型(淺表隆起型)、Ⅱb型(淺表平坦型)和Ⅱc型(淺表凹陷型)。

1.3ESD治療的適應(yīng)證 ESD是EGC患者的重要治療手段，患者痛苦小，術(shù)后生活質(zhì)量高，但行ESD治療必須嚴(yán)格明確患者有無手術(shù)指征。EGC患者行ESD治療的前提是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率與浸潤深度相關(guān)，病變局限于黏膜內(nèi)癌時，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為2%～5%，而侵入至黏膜下時淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為15%～20%[12]。ESD的絕對適應(yīng)證為分化的黏膜癌，病變直徑<20 mm；擴(kuò)大適應(yīng)證為分化黏膜癌，不論病變直徑大小，無潰瘍；分化型黏膜癌，腫瘤直徑≤30 mm，合并有潰瘍；分化型黏膜下癌直徑<30 mm(浸潤深度<500 μm)，無潰瘍；未分化的黏膜癌，無潰瘍，腫瘤直徑≤20 mm[13]。根據(jù)EGC指南一旦確診患者為EGC，應(yīng)首選內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療，在EGC確診后，即使延遲6個月手術(shù)，患者也能從治療中獲益[14]。

1.4ESD治療的禁忌證 ESD治療的禁忌證包括：EGC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；腫瘤浸潤深度達(dá)固有肌層；患者凝血功能差，且未得到糾正，存在出血風(fēng)險；合并有全身嚴(yán)重疾病，不能耐受內(nèi)鏡下治療[15]。抬舉征陰性的患者由于腫瘤浸潤深度過深或不明確，存在出血及穿孔風(fēng)險，考慮為相對禁忌證。

2 ESD相關(guān)并發(fā)癥

在胃鏡下行ESD治療的同時，要做好相關(guān)并發(fā)癥的緊急處理措施。充分有效的醫(yī)患溝通，在避免醫(yī)療糾紛中是必需的。ESD常見出血、狹窄、穿孔等并發(fā)癥，遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要有異時癌及腫瘤復(fù)發(fā)，異時癌及復(fù)發(fā)的影響因素仍在研究中。

2.1出血 ESD治療最常見的并發(fā)癥為出血。出血可分為術(shù)中出血和術(shù)后出血，術(shù)后出血又分為早期術(shù)后出血和遲發(fā)性出血。有研究顯示，胃癌ESD術(shù)后出血發(fā)生率為1.4%～13.5%[16]。ESD術(shù)后晚期延遲出血有關(guān)的危險因素包括潰瘍、扁平粗大型、病變直徑>2 cm、切除腫瘤直徑>40 mm和幽門螺桿菌感染[11]；而與早期延遲出血相關(guān)的危險因素包括扁平型、潰瘍、切除腫瘤直徑>40 mm、人工潰瘍直徑>3 cm[17]；有文獻(xiàn)報道，ESD術(shù)后出血與病變位置有關(guān)[11]，較低部位腫瘤出血風(fēng)險更大[18]。對于已行ESD治療的EGC患者應(yīng)密切關(guān)注生命體征，有無嘔血、黑便，定期復(fù)查血常規(guī)，尤其對于病變直徑較大、人工潰瘍范圍廣的患者。出血量小的患者可通過禁食水、藥物治療等方法止血，出血量較大或藥物治療無效時，應(yīng)積極行胃鏡下止血治療或手術(shù)治療。

2.2狹窄 ESD術(shù)后發(fā)生狹窄主要與腫瘤組織所處的位置有關(guān)，病變位于賁門和幽門環(huán)附近更易發(fā)生狹窄，或病變范圍較廣時發(fā)生狹窄的風(fēng)險較大。ESD病變切除后缺損范圍>3/4周徑是發(fā)生狹窄的獨(dú)立危險因素[19]，當(dāng)病變范圍超過周徑3/4時，狹窄的發(fā)生率約為50%，且隨著缺損范圍的增大，發(fā)生狹窄的風(fēng)險也增加[20]。但應(yīng)注意正確判斷患者是否存在真正狹窄，在術(shù)后早期，由于鏡身通過造成的機(jī)械性創(chuàng)傷或病變切除后創(chuàng)面局部水腫可造成梗阻癥狀，通過禁食水、補(bǔ)液等治療患者癥狀可逐漸消失，應(yīng)注意鑒別。晚期狹窄主要為病變切除部位瘢痕形成，可根據(jù)患者梗阻癥狀(惡心、嘔吐、腹脹)的嚴(yán)重程度，決定內(nèi)科保守治療或者行手術(shù)治療解除梗阻。糖皮質(zhì)激素對預(yù)防ESD術(shù)后狹窄的作用尚無定論，部分研究表明，糖皮質(zhì)激素對ESD治療后的狹窄具有預(yù)防作用[21-22]，而有相關(guān)研究表明，糖皮質(zhì)激素不能預(yù)防ESD術(shù)后的狹窄[23]。對于內(nèi)科治療無效的術(shù)后狹窄，可通過支架置入擴(kuò)張狹窄部位或手術(shù)介入改善患者癥狀。

2.3穿孔 ESD術(shù)后穿孔發(fā)生率相對較低，與發(fā)生穿孔相關(guān)的危險因素包括病變位置及浸潤深度，如病變位于胃的中上部以及病變浸潤深度達(dá)黏膜下深層[3]。在行ESD治療前，應(yīng)準(zhǔn)確評估病變浸潤深度，必要時可聯(lián)合超聲內(nèi)鏡檢查或腹部增強(qiáng)CT。同時，加強(qiáng)術(shù)者的專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，避免不規(guī)范操作，這對于出血及穿孔的預(yù)防非常重要。國內(nèi)一項調(diào)查表明，108例EGC患者行ESD的整塊切除率為95.4%，完全切除率為89.8%，術(shù)中大出血率為2.8%，遲發(fā)性出血率為10.2%，術(shù)中穿孔率為5.6%，無遲發(fā)性穿孔發(fā)生[24]；葡萄牙的一項針對105例患者接受ESD治療后的回顧性研究表明，ESD整塊切除率達(dá)90%，治愈率>80%，出血率為10.5%，穿孔率為0.9%，且上述并發(fā)癥均通過內(nèi)鏡控制，未行手術(shù)干預(yù)[2]。故ESD在EGC的治療方面相對安全，能在最大限度切除病變的同時，減少并發(fā)癥的發(fā)生。

2.4異時癌及復(fù)發(fā) EGC患者經(jīng)ESD治療后存在發(fā)生異時癌和復(fù)發(fā)的風(fēng)險。在行ESD術(shù)后，EGC患者復(fù)發(fā)率為0%～1%，且剩余的胃組織有再次發(fā)生胃癌的可能[11]。據(jù)報道，在ESD術(shù)后異時癌的發(fā)生率為5.1%～14%[25]，且異時癌的發(fā)生隨著時間延長，風(fēng)險逐漸增加，其累積發(fā)病率在5年時為9.5%，在10年時升高至22.7%[26]。對于病變范圍較大的腫瘤組織，由于碎片化切除或切緣陽性造成殘留的腫瘤細(xì)胞分化增殖，可引起局部腫瘤復(fù)發(fā)，而術(shù)后組織標(biāo)本病理學(xué)檢查對于切緣性質(zhì)的判斷可能與預(yù)測異時癌或復(fù)發(fā)有關(guān),即切緣陽性的患者可能存在腫瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生異時癌的風(fēng)險[1]。EGC患者出現(xiàn)異時癌及復(fù)發(fā)的可能原因包括：ESD大體上保留了胃壁的完整性，為腫瘤的新發(fā)提供了解剖基礎(chǔ)；ESD治療很難保證癌組織的徹底切除，為腫瘤的復(fù)發(fā)創(chuàng)造了條件；在ESD治療中可能有少部分腫瘤細(xì)胞未被徹底清除，或者患者在行ESD前就存在隱匿性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而未被發(fā)現(xiàn)，以上因素均可導(dǎo)致腫瘤在原部位復(fù)發(fā)或出現(xiàn)新發(fā)胃部腫瘤[27]。

3 ESD治療

3.1從內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)到ESD EGC的內(nèi)鏡下治療包括EMR和ESD，EMR在操作過程中需要有圈套器械輔助，因受圈套器直徑的限制，EMR在EGC治療中受限；同時，由于部分EGC患者合并有潰瘍病變，會造成黏膜下組織纖維化，故在施行EMR治療過程中會影響病變的完整切除，而ESD術(shù)式的出現(xiàn)解決了EGC在內(nèi)鏡下治療的局限性[28]。ESD術(shù)式的出現(xiàn)、多種輔助裝備的發(fā)展以及各種手持刀(IT刀、Hook刀、Dual刀等)裝置的發(fā)明，均在輔助切除EGC病變方面起重要作用。在EGC治療方面，ESD比EMR更具優(yōu)勢。首先，在病灶切除方面，ESD具有更高的整塊切除率，因而具有更高的根治性切除率和更低的復(fù)發(fā)率[13]；其次，有文獻(xiàn)報道，ESD治療在較大病變范圍的EGC中更具優(yōu)勢，對較大病變(直徑>20 mm)可以實(shí)施整塊切除[29]。由于ESD可整塊切除病變，降低了復(fù)發(fā)風(fēng)險；另外，ESD切除黏膜下伴纖維組織增生的病變較EMR更具有優(yōu)勢[24]。更重要的是，ESD治療后復(fù)發(fā)或者發(fā)生異時癌的EGC患者仍可重復(fù)進(jìn)行ESD治療，而且可根據(jù)患者病情實(shí)現(xiàn)個體化治療，也可以作為EMR術(shù)后復(fù)發(fā)患者的補(bǔ)充治療手段，但由于ESD術(shù)操作復(fù)雜，手術(shù)持續(xù)時間較EMR更長，且發(fā)生穿孔的風(fēng)險更大[30-31]。由于ESD操作的復(fù)雜性，難以避免各種并發(fā)癥的發(fā)生，當(dāng)滿足下列標(biāo)準(zhǔn)中的一個條件時考慮為復(fù)雜ESD，即手術(shù)時間≥60 min，碎片化切除，不完整切除，術(shù)中出現(xiàn)穿孔并發(fā)癥；病變直徑、位置及黏膜下纖維化程度是增加ESD治療風(fēng)險的危險因素，因此在行ESD治療前應(yīng)充分評估患者病變范圍、位置及黏膜下纖維化程度(病變直徑>20 mm、位于胃部上1/3的EGC等)，且應(yīng)安排有經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師進(jìn)行操作，避免術(shù)中及術(shù)后各種并發(fā)癥的發(fā)生[32]。在復(fù)雜ESD操作時，病變范圍過大或浸潤較深時，瘢痕的形成可造成局部狹窄，因此，如何解除和預(yù)防狹窄是后期治療中需要關(guān)注的問題。

3.2腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡下治療(laparoscopic and endoscopic cooperative surgery for gastric tumors，LECS) LECS是基于前哨淋巴結(jié)標(biāo)記活檢而開展治療EGC的一種方式。前哨淋巴結(jié)理論的提出對腫瘤治療具有重要意義。對于前哨淋巴結(jié)活檢陰性的EGC患者，在無明顯手術(shù)禁忌的情況下可考慮使用LECS，不僅能夠切除病變，還可以保留胃部結(jié)構(gòu)。未分化型EGC，由于腫瘤直徑>2 cm或存在脈管浸潤，增加了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，故對于病變較大的未分化型EGC通常采用腹腔鏡或傳統(tǒng)手術(shù)治療，清掃局部淋巴結(jié)，但不排除此類做法存在過度治療的可能[33]。一項研究表明，針對病變直徑≥2 cm的未分化型EGC患者，LECS安全有效[34]，但由于樣本量較小，LECS方式對EGC患者治療的有效性仍待考證。LECS的優(yōu)勢可能是ESD治療的適應(yīng)證對病變直徑>2 cm的未分化型腫瘤有限制，而LECS可以實(shí)現(xiàn)未分化型病變范圍較大的無潰瘍EGC患者的胃功能保留術(shù)；在ESD治療操作過程中有發(fā)生出血、穿孔等風(fēng)險，而LECS可以在術(shù)中對上述不良事件進(jìn)行治療，避免危及患者生命的并發(fā)癥發(fā)生；LECS能夠規(guī)避兩者單獨(dú)使用時的弊端，能夠更精確地確定病變范圍，實(shí)施腫瘤病變的整塊切除，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化微創(chuàng)治療[35]。但由于操作復(fù)雜，相對于ESD，LECS術(shù)中所需時間較長，且由于是有創(chuàng)性操作，存在發(fā)生感染、腹腔膿腫、腹腔種植等風(fēng)險。

3.2.1內(nèi)鏡下全層胃壁切除術(shù)(endoscopic full-thickness resection，EFTR) ETFR作為LECS的一種治療方式，在EGC治療中具有一定的優(yōu)勢。EFTR通過利用ESD技術(shù)確定腫瘤范圍，在胃黏膜周圍標(biāo)記并做切口，同時沿著胃壁逐步切開固有肌層直至漿膜層，造成人工穿孔，待病變切除后可在內(nèi)鏡下使用金屬夾夾閉創(chuàng)面或在腹腔鏡輔助下行創(chuàng)面縫合(或夾閉)[36-37]。首先，病變浸潤深度過深或存在黏膜下纖維化的EGC患者，在ESD治療過程中存在病變殘留或穿孔的風(fēng)險，而EFTR解決了傳統(tǒng)ESD技術(shù)的局限性；其次，EFTR技術(shù)擴(kuò)大了ESD治療的適應(yīng)證，對于病變的位置及大小無明顯禁忌[38]。另外，在腹腔鏡治療過程中通過漿膜層無法準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)并難以捕捉的瘤體，可利用內(nèi)鏡或者聯(lián)合超聲內(nèi)鏡確定病變位置，并利用EFTR進(jìn)行病變切除。目前EFTR技術(shù)主要用于胃間質(zhì)瘤的切除，但EFTR技術(shù)仍適用于病變起源于上皮細(xì)胞的腫瘤(如胃癌)[39]，故對于病變浸潤較深或黏膜下纖維化程度較重的EGC病變，在ESD治療有困難時可考慮行EFTR。EFTR在實(shí)施過程中仍具有局限性，最為突出的是EFTR操作時可能人為造成穿孔，EFTR雖然有利于深部病變的完整切除，但該操作可能使胃液流入腹腔造成感染，同時腫瘤細(xì)胞通過胃壁穿孔外滲到腹腔，容易引起腹膜轉(zhuǎn)移及腹腔臟器的轉(zhuǎn)移[36,40-42]。近年來，隨著前哨淋巴結(jié)在腫瘤治療中的應(yīng)用，LECS在EGC治療中的技術(shù)逐漸發(fā)展，為了避免傳統(tǒng)的EFTR在治療時存在不良事件風(fēng)險，改良的EFTR技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。

3.2.2改良的ETFR技術(shù) 傳統(tǒng)的ETFR技術(shù)具有造成腹腔感染、腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，而改良后的ETFR技術(shù)避免了上述風(fēng)險。改良的EFTR技術(shù)包括反轉(zhuǎn)的LECS技術(shù)、非暴露的內(nèi)鏡胃壁倒置術(shù)(nonexposed endoscopic wall-inversion surgery，NEWS)、非暴露技術(shù)結(jié)合腹腔鏡和內(nèi)鏡的手術(shù)方法。

3.2.2.1反轉(zhuǎn)的LECS技術(shù) 反轉(zhuǎn)的LECS技術(shù)是在ESD切除EGC病變的基礎(chǔ)上，沿切割線將胃壁向上抬起，并用數(shù)根線固定，然后對人工穿孔進(jìn)行縫合，切除后的病變從口腔取出[43]。避免了腫瘤細(xì)胞與周圍臟器的接觸及胃液的流出，理論上減少了腹腔感染及腹腔轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，且相對于其他改良的LECS技術(shù)，反轉(zhuǎn)的LECS技術(shù)操作相對簡單[44]。但由于操作過程中仍需打開胃壁，不能完全避免腹腔感染及腹膜轉(zhuǎn)移的可能。有研究表明，在ESD治療過程中發(fā)生穿孔的患者在長期觀察后并未發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象[45]。因此，在行反轉(zhuǎn)LECS操作時人為穿孔造成腫瘤細(xì)胞外漏能否引起腹膜轉(zhuǎn)移仍需大規(guī)模研究證實(shí)。由此可知，LECS技術(shù)避免以上并發(fā)癥發(fā)生的重要途徑是避免胃壁切開，杜絕腫瘤細(xì)胞與周圍組織接觸。

3.2.2.2NEWS NEWS是改良LECS治療的一種，內(nèi)鏡的主要作用是切除病變的黏膜層，而聯(lián)合腹腔鏡可以通過切除漿肌層而達(dá)到全層切除及切口的吻合，其優(yōu)勢在于避免了腫瘤細(xì)胞及胃液流入腹腔引起的并發(fā)癥[46-47]。Aoyama等[48]對行NEWS的42例患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，NEWS具有并發(fā)癥少、安全性高的特點(diǎn)，且術(shù)后病理證實(shí)腫瘤切緣陰性，隨訪期間無復(fù)發(fā)。雖然NEWS過程復(fù)雜，所需時間較長，但術(shù)中出血量較少，并且保留了EGC患者的胃部解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)后并發(fā)癥少見。由于NEWS切除的病變組織需要經(jīng)口取出，故對病變直徑有局限性，相對于傳統(tǒng)的LECS，NEWS要求病變直徑≤3 cm[46]。目前缺乏大樣本的研究來證實(shí)NEWS治療EGC的有效性，因此長期療效、總體生存率、異時癌和復(fù)發(fā)等情況仍有待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

EGC的治療要求在根治病變的基礎(chǔ)上，提高患者的生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明，前哨淋巴結(jié)定義的引入為EGC患者術(shù)式的制定造成很大的影響，為保留胃功能術(shù)式的探索奠定了基礎(chǔ)，針對不同EGC患者病變大小、位置及是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可決定行ESD治療、LECS、NEWS、胃癌根治術(shù)等方法，在確保根治病變的同時，最大限度地減少切除范圍，避免過度治療，從而保護(hù)患者胃腸道功能，改善患者生活質(zhì)量[5]。內(nèi)鏡下治療是目前EGC患者治療的常規(guī)方法之一，不斷發(fā)展的內(nèi)鏡技術(shù)改善了EGC患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，但由于LECS技術(shù)缺乏大樣本及長期隨訪證據(jù)的支持，其長期療效及總生存率仍需進(jìn)一步研究。