邵毅 張雨晴 周瓊

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是導(dǎo)致視力損害的主要原因之一，并且通常與潛在的全身性疾病有關(guān)?？寡軆?nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療和影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)展已經(jīng)徹底改變了該病的診斷和治療方式[1-2]，尤其是抗VEGF治療已經(jīng)成為了RVO治療的主要手段。但是并不是所有的患者均能通過抗VEGF治療解決問題，因此目前仍存在許多其他治療方法，包括激光、類固醇和手術(shù)等。歐洲視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)(European Society of Retina Specialists，EURETINA)最新發(fā)布的指南詳細(xì)闡述了RVO不同的診斷和治療策略，本文將對其進(jìn)行詳細(xì)解讀。

1 視網(wǎng)膜疾病的診斷

不同類型的RVO在眼底具有相同的特征性表現(xiàn)，如靜脈擴(kuò)張、出血、水腫和血管淤滯，最常見的是無痛眼，表現(xiàn)為不同程度的視力改變[3]。通過檢查眼底，如彩色眼底照相或熒光素血管造影(fluorescein angiography，F(xiàn)A)來輔助診斷。

視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)通常與40歲以上特別是60歲以上患者的單眼失明有關(guān)[4]。在眼底檢查和彩色照相上可以觀察到視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張和小靜脈直徑、長度增加引起的迂曲，通常存在從視盤到視網(wǎng)膜最外周不同程度的出血，出血可呈現(xiàn)火焰狀(淺表)或深部印跡(缺血性)，視盤和黃斑水腫較少見[3]。缺血性CRVO由中央靜脈阻塞研究組(Central Vein Occlusion Study，CVOS)定義為在視網(wǎng)膜熒光造影上使用標(biāo)準(zhǔn)55°技術(shù)存在超過10個(gè)視網(wǎng)膜視盤直徑非灌注的區(qū)域。這些缺血性CRVO或“預(yù)增殖”CRVO病例中新生血管形成的風(fēng)險(xiǎn)是顯著的，患者以每年近三分之一的速率發(fā)展為新生血管形成[5]。

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者一般存在視野缺損或視力模糊。靜脈閉塞征象的出現(xiàn)提示閉塞部位動(dòng)靜脈交叉上游區(qū)域的眼底發(fā)生了變化，BRVO區(qū)域的位置和大小不同取決于小靜脈上游的小區(qū)域到整個(gè)視網(wǎng)膜半側(cè)區(qū)域。如不涉及黃斑引流且水腫未達(dá)黃斑，則視力可保持正常。當(dāng)懷疑RVO時(shí)，應(yīng)進(jìn)行全面的眼科檢查，特別要包括視力測量、虹膜檢查(排除新血管形成)以及眼底檢查。

2 光學(xué)相干斷層掃描和血管造影的特點(diǎn)

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是RVO常用的檢查方法，因其可進(jìn)行微結(jié)構(gòu)和近組織成像。此外，OCT血管造影可以以非侵入性方式進(jìn)行更詳細(xì)的分析。神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮之間的非反射空間和神經(jīng)感覺視網(wǎng)膜內(nèi)的最小反射圓形或橢圓形空間是急性黃斑水腫的征兆。在RVO中，OCT所識(shí)別的特征性改變看起來與某些慢性疾病非常類似，例如糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)，但是CRVO和BRVO的急性發(fā)作可能存在其他特征，使其能夠鑒別。OCT是診斷RVO引起的黃斑水腫的方式之一。中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)定義為在中心1 mm區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的所有掃描中，其內(nèi)外邊界之間視網(wǎng)膜的平均厚度，是OCT最常用的指標(biāo)之一。在迄今為止的大型臨床試驗(yàn)中，OCT是評(píng)價(jià)CRT的唯一標(biāo)準(zhǔn)[6]。此外，CRT是一個(gè)強(qiáng)有力的變量，因?yàn)镽VO是一種急性發(fā)作的疾病，并且可能不會(huì)像慢性視網(wǎng)膜疾病那樣顯示出許多長期變化。光感受器狀態(tài)在疾病急性發(fā)作時(shí)對視力沒有直接影響，但對治療后視力預(yù)后起重要作用。

3 治療原則

3.1 激光治療視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)(pan retinal photocoagulation，PRP)的機(jī)制歸因于缺血性視網(wǎng)膜的破壞，從而使剩余視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)改善和VEGF的產(chǎn)生減少[7]，在引入抗VEGF治療之前，局灶性激光光凝術(shù)用于激發(fā)于BRVO的黃斑水腫[8]。PRP是治療與RVO相關(guān)的新生血管并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括繼發(fā)于BRVO或CRVO視網(wǎng)膜新生血管形成以及虹膜新生血管形成。對于廣泛視網(wǎng)膜缺血的患者，應(yīng)禁止激光治療，這需要密切隨訪，直到檢測到新生血管形成。繼發(fā)于BRVO黃斑水腫應(yīng)用激光治療已被證明能有效改善視力[9]，考慮到抗VEGF療法的可用性，目前視網(wǎng)膜激光光凝僅作為二線治療[10]。

3.2 抗VEGF治療對于合并黃斑水腫的RVO，抗VEGF治療的基本原理是與對照組相比，RVO患者視網(wǎng)膜內(nèi)VEGF mRNA轉(zhuǎn)錄水平和眼內(nèi)VEGF水平均明顯增加[11]。VEGF通過增加緊密連接蛋白的磷酸化來增加血管通透性，因此VEGF是血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier，BRB)破壞的重要介質(zhì)，導(dǎo)致血管滲漏和黃斑水腫[12]。因此，抗VEGF治療是一種有效的治療方式，可靶向性治療繼發(fā)于RVO的黃斑水腫[13]。因此，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物已成為治療該疾病的標(biāo)準(zhǔn)方法。

3.2.1 雷珠單抗雷珠單抗是人源化的、重組的、親和力成熟的VEGF單克隆抗體片段，可結(jié)合并中和所有生物活性形式的VEGF-A[14]。最近研究提出，雷珠單抗治療RVO引起的黃斑水腫具有有效性和安全性[15]。在BRAVO試驗(yàn)中，玻璃體內(nèi)注射 0.3 mg 或0.5 mg雷珠單抗治療6個(gè)月后，BRVO患者與假手術(shù)組相比具有顯著的功能改善[13]。

3.2.2 阿柏西普阿柏西普是一種人源化的VEGF受體1和2關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的受體融合蛋白，能夠與VEGF-A、VEGF-B及相應(yīng)的胎盤生長因子結(jié)合[16]。阿柏西普已經(jīng)在年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)和DME的臨床試驗(yàn)中充分顯示出有效性和安全性[17]。在臨床前研究中，阿柏西普對VEGF的親和力更好，且比貝伐單抗和雷珠單抗在眼內(nèi)的作用持續(xù)時(shí)間更久。玻璃體內(nèi)注射阿柏西普已被證明可有效治療繼發(fā)于RVO的黃斑水腫。早期治療對于最佳結(jié)果非常重要。在 COPERNICUS和GALILEO研究中的2項(xiàng)平行、隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期研究中，每4周比較玻璃體內(nèi)注射2 mg阿柏西普與假手術(shù)組治療繼發(fā)于CRVO黃斑水腫的療效，患者為在9個(gè)月內(nèi)確診的初治患者，采用PRN方案(符合玻璃體內(nèi)注射阿柏西普預(yù)先指定的OCT和視力標(biāo)準(zhǔn))后，CRVO患者在1 a時(shí)表現(xiàn)出持續(xù)的療效[18]。玻璃體內(nèi)注射阿柏西普于2012年在美國被食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)使用，于2013年被歐洲藥監(jiān)局(european medicines agency,EMA)批準(zhǔn)用于治療CRVO相關(guān)性黃斑水腫。

3.2.3 貝伐單抗貝伐單抗是人源化的、重組的、可結(jié)合并抑制VEGF-A的單克隆抗體[19]。貝伐單抗的適應(yīng)證及對AMD和DME治療的有效性和安全性已被證實(shí)，且其成本遠(yuǎn)低于阿柏西普[19]。當(dāng)用于眼部疾病時(shí)，眼內(nèi)貝伐單抗的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.055 mL(1.25 mg)。在隨機(jī)對照試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗與雷珠單抗相比治療AMD和DME并不遜色[20]。

3.3 激素治療RVO的發(fā)病機(jī)制涉及毛細(xì)血管通透性的增加，可以引起黃斑水腫以及靜脈壓升高、缺氧等改變。這是由BRB的破壞引起的，部分由VEGF介導(dǎo)，部分由炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)[21]。Koss等[22]發(fā)現(xiàn)，雖然有一部分CRVO和BRVO患者玻璃體內(nèi)VEGF的平均水平升高，但即使存在黃斑水腫，VEGF水平也可能在正常范圍內(nèi)，該發(fā)現(xiàn)表明存在導(dǎo)致黃斑水腫的VEGF非依賴性途徑，這可能是某些患者單獨(dú)對抗VEGF治療反應(yīng)較差的原因。

3.4 手術(shù)治療

3.4.1 玻璃體切割術(shù)玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)被認(rèn)為可以重新灌注血栓形成的靜脈，實(shí)現(xiàn)視網(wǎng)膜循環(huán)的脈絡(luò)膜引流，或增加視網(wǎng)膜和玻璃體之間的液體交換。PPV在RVO眼中具有不同的病理生理和臨床效果。有證據(jù)表明PPV增加了氧氣向缺血區(qū)域的輸送，并增加了玻璃體內(nèi)VEGF及細(xì)胞因子的清除。此外，氧合作用的增加會(huì)減輕VEGF，并暫時(shí)減輕黃斑水腫。另一方面，氧氣的增加刺激了白內(nèi)障的形成，PPV可促進(jìn)VEGF向前房的流動(dòng)，增加了虹膜新生血管形成的風(fēng)險(xiǎn)[23]。PPV主要用于解決CRVO的并發(fā)癥，如CRVO相關(guān)性黃斑水腫，其可以通過讓含氧液體在玻璃體內(nèi)循環(huán)來改善視網(wǎng)膜缺血。PPV聯(lián)合內(nèi)界膜(inner limiting membrane，ILM)剝離對CRVO眼的黃斑水腫有解剖和功能上的療效。在CRVO繼發(fā)黃斑水腫的治療中，是否聯(lián)合ICM剝離手術(shù)還需進(jìn)一步隨機(jī)試驗(yàn)驗(yàn)證，尤其是玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物。這一點(diǎn)非常重要，因?yàn)镻PV增加了這些藥物的玻璃體內(nèi)清除率，可能會(huì)縮短效果的持續(xù)時(shí)間，并導(dǎo)致玻璃體內(nèi)藥物治療的效果進(jìn)一步降低[24]。

3.4.2 徑向光學(xué)神經(jīng)切斷術(shù)徑向光學(xué)神經(jīng)切斷術(shù)(radial optical neurotomy，RON)在CRVO中的有效性證據(jù)有限，并且目前尚未明確證明有益。由于有效的玻璃體內(nèi)藥物制劑的存在，RON在CRVO中的使用已基本被放棄。替代療法，如PPV、ILM剝離術(shù)和動(dòng)靜脈切開術(shù)，在BRVO的選定病例中可能發(fā)揮作用，但這些方法的總體證據(jù)是有限的。由于存在微創(chuàng)替代方案和術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，單純PPV或聯(lián)合RON手術(shù)作為臨床一線治療受到限制。目前關(guān)于不同藥物類別間比較治療的證據(jù)有限，關(guān)于聯(lián)合治療的有力證據(jù)也很缺乏。

4 總結(jié)

2019年發(fā)布的EURETINA RVO診療指南回顧了過去8 a RVO治療的進(jìn)展，有部分內(nèi)容延續(xù)了2011年指南的內(nèi)容，但也有部分作出了較大的改動(dòng)。改動(dòng)部分主要強(qiáng)調(diào)了廣角眼底檢查和OCT及OCT血管造影在RVO評(píng)估、隨診中的重要作用以及VEGF在RVO治療中的重要價(jià)值，還肯定了激素治療的作用，另外明確了激光治療作為二線治療的地位，臨床醫(yī)生在處理RVO時(shí)應(yīng)著重注意全身檢查以及全身情況控制的重要性。

綜上所述，抗VEGF治療的出現(xiàn)徹底改變了RVO的診斷和治療，并逐漸成為一線治療，激光治療僅適合于局灶性視網(wǎng)膜缺血及新生血管生成的病例，抗VEGF治療反應(yīng)不明顯時(shí)可考慮激素治療，而PPV僅適合少數(shù)人。