帕金森病的中醫(yī)治療進(jìn)展

梁慧薈，王凱華，陳真珍

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬國際壯醫(yī)醫(yī)院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200）

帕金森?。╬arkinson disease，PD）是嚴(yán)重影響人類健康的第二大神經(jīng)退行性疾病。柳葉刀全球疾病負(fù)擔(dān)報告表明2016 年全球PD 患病人數(shù)為6.063 百萬人［1］，2017年患病人數(shù)增至8.53百萬人［2-3］。而在我國60 歲以上人群中，PD 發(fā)病率約為 1%～2%［4］，給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。在中醫(yī)學(xué)中PD 屬“顫證”“顫振”等范疇，各醫(yī)家在實踐中對顫證的治療積累了豐富的經(jīng)驗，本文回顧近5 年來中醫(yī)治療帕金森?。≒D）的文獻(xiàn)報道，從病因病機(jī)、臨床研究、實驗研究進(jìn)行綜述，并就中醫(yī)治療PD 現(xiàn)狀與研究方向進(jìn)行思考與展望。

1 病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)對顫證的認(rèn)識可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》，認(rèn)為其病機(jī)核心為“精血衰耗，水不涵木……肝陽偏亢，內(nèi)風(fēng)時起”?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸爸T風(fēng)掉眩，皆屬于肝?！薄暗簟奔搭澱裰x?！端貑枴っ}要精微論》中有云:“骨者髓之府，不能久立，行則振掉，骨將憊矣”，道出了病變與“髓”相關(guān)；腎不實則腦髓空虛，筋脈懈惰，蓋水不涵木，虛風(fēng)內(nèi)動，漸成顫證。當(dāng)代學(xué)者在先賢的基礎(chǔ)上結(jié)合自己的臨床經(jīng)驗，對顫證有了進(jìn)一步認(rèn)識。李夢頔等［5］認(rèn)為本病的主要病機(jī)是氣虛絡(luò)瘀，氣虛為本病的發(fā)病基礎(chǔ)，引起脈絡(luò)阻滯的病機(jī)為瘀血、氣滯和痰濁。邱朝陽等［6］認(rèn)為毒損脈絡(luò)是導(dǎo)致PD 發(fā)病的核心病因，PD 病機(jī)性質(zhì)為本虛標(biāo)實之證。其“虛”主要責(zé)之于肝、脾、腎虧虛，引起絡(luò)脈空虛；“實”責(zé)之于氣滯、痰濕、瘀血等毒邪阻滯，引起絡(luò)脈閉阻；虛實交雜，共同致病。馬云枝教授在臨床觀察中總結(jié)出該病病因為五臟俱虛，尤以肝脾腎三臟虧虛為主，屬本虛標(biāo)實證［7］。當(dāng)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病病位主要在腦，累及肝脾腎三臟。病機(jī)在本為虛證，以肝脾腎虧虛為主，在標(biāo)為實證，責(zé)之于氣滯、痰濕、瘀血等毒邪阻滯。

2 臨床研究

2.1 中藥內(nèi)服 趙榮博等［8］將102 例PD 輕度認(rèn)知功能障礙患者隨機(jī)分為治療組49 例和對照組53 例，兩組均口服多巴絲肼片，治療組另服用中藥“帕金森Ⅰ號”（熟地黃、肉蓯蓉、生白芍、當(dāng)歸、葛根、黃芩、黃連、羚羊粉、炙甘草）；對照組服用中藥安慰劑，連服3 個月。結(jié)果治療組治療后簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評估（MoCA）、中醫(yī)證候評分較治療前顯著性改善（P＜0.05 或P＜0.01）；且治療組優(yōu)于對照組（P＜0.05 或P＜0.01），提示補(bǔ)腎解毒法對于PD 輕度認(rèn)知障礙患者的中醫(yī)證候和認(rèn)知功能有改善作用。牛春甫［9］將85例PD患者分為對照組42例及研究組43 例，兩組均予常規(guī)西藥治療，研究組加用消顫調(diào)肝方（夜交藤、熟地黃、雞血藤、柴胡、甘草、鱉甲、天麻、鉤藤、白芍、當(dāng)歸）治療，連服3個月，結(jié)果研究組中醫(yī)證候、帕金森病綜合評量表（UPDRS）評分及不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），帕金森睡眠量表（PDSS）評分及總有效率高于對照組（P＜0.05），提示中西藥合用治療PD 肝腎不足型療效好，且安全性較高。甘露等［10］將60例PD患者隨機(jī)分成觀察組和對照組各30 例，兩組均予美多芭治療，觀察組加用熄風(fēng)活絡(luò)膠囊（當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、赤芍、雞血藤、丹參、白芷、茯苓、川牛膝、天麻、水蛭、地龍、麝香、石菖蒲、三七、全蝎、膽南星、酒大黃）治療，連服3個月，結(jié)果觀察組UPDRS評分、中醫(yī)證候積分及美多芭劑量較對照組低（P＜0.05），提示中西藥合用治療帕金森病療效良好。張凌凌等［11］選擇肝腎陰虛兼肝氣郁結(jié)型PD 伴抑郁患者76 例，隨機(jī)分為2 組各38 例，兩組均接受西醫(yī)常規(guī)治療，對照組加服止顫湯（丹參、白芍、鉤藤、知母、熟地黃、制大黃），治療組加服止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯（上方加柴胡、煅龍骨、煅牡蠣、黃芩），連服12周。結(jié)果：治療組治療后總有效率高于對照組（P＜0.05）；兩組中醫(yī)證候積分、蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分均較治療前顯著降低（P＜0.01），且治療組低于對照組（P＜0.01）。提示止顫湯合柴胡加龍骨牡蠣湯治療肝腎陰虛兼肝氣郁結(jié)型PD 伴抑郁患者具有較好療效，可明顯改善患者的抑郁狀態(tài)。

2.2 針刺治療 YEO 等［12］運用針刺治療 10 名 PD 患者，治療8 周后，患者的UPDRS、抑郁評分均較治療前有下降（P＜0.05），隨訪8周，療效穩(wěn)定。于楠楠等［13］將40例PD 伴發(fā)四肢疼痛患者隨機(jī)分為2組各20例。在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，觀察組予浮針治療，對照組予常規(guī)針刺治療，均治療2周，結(jié)果兩組McGill疼痛問卷簡表（SF-MPQ）單項評分及總分、39 項帕金森病生存質(zhì)量調(diào)查問卷（PDQ -39）評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），觀察組評分明顯低于對照組（P＜0.05）；觀察組總有效率為95%（19/20），高于對照組的70%（14/20，P＜0.05），提示常規(guī)針刺、浮針可緩解PD 伴發(fā)四肢疼痛患者的疼痛癥狀，且浮針療效優(yōu)于常規(guī)針刺。越來越多的研究證實針刺治療可改善PD 患者的抑郁、疼痛癥狀，并可增加酪氨酸羥化酶（TH）的表達(dá)，但大樣本的研究仍相對貧乏，未來需要大樣本、高質(zhì)量的研究驗證針刺的療效，并加強(qiáng)現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的運用，進(jìn)一步探究針刺治療PD 的作用機(jī)制，制定出針刺治療PD的最佳策略。

2.3 傳統(tǒng)保健療法 有報道表明太極拳和氣功治療PD 有一定效果。張蓋［14］選取了34例PD 患者，分為實驗組（健身氣功：五禽戲）、對照組（無運動干預(yù)）各17例，觀察12 個月，結(jié)果實驗組在改善PD 患者步行速度、平衡能力方面具有良好效果。李博等［15］將60 例PD 患者分為2 組各30 例，對照組予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療護(hù)理，干預(yù)組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行12 周的太極拳訓(xùn)練，結(jié)果顯示干預(yù)組干預(yù)后修訂版的跌倒效能量表（MFES）、Berg 平衡量表（BBS）和Fugl-Meyer 平衡功能量表（FM-B）評分較治療前改善（P＜0.05），且與對照組干預(yù)后比較有顯著性差異（P＜0.05），提示太極拳訓(xùn)練可提高PD 患者平衡能力和跌倒自我效能水平，具有積極效果。吳婷婷等［16］將52例輕度認(rèn)知障礙PD患者隨機(jī)分為干預(yù)組28 例和對照組24 例。對照組僅接受常規(guī)藥物治療和運動建議，干預(yù)組在對照組基礎(chǔ)上進(jìn)行24式楊氏太極拳訓(xùn)練。干預(yù)16周后，干預(yù)組Mo-CA、PDQ-39、MoCA 評分較干預(yù)前顯著提高（P＜0.05），PDQ-39 評分明顯降低（P＜0.05），且與對照組干預(yù)后比較具有顯著性差異（P＜0.05），對照組干預(yù)前后無顯著性差異。

3 實驗研究

3.1 中藥復(fù)方 林瑤等［17］將 40 只雄性 PD 模型大鼠隨機(jī)分為補(bǔ)腎復(fù)方（肉蓯蓉、淫羊藿、制黃精）低、中、高劑量組（40、80、160 mg/kg 補(bǔ)腎復(fù)方水煎劑灌胃）及模型組（等體積生理鹽水灌胃），每組10只。另設(shè)正常組和溶劑組（等體積生理鹽水灌胃）各10 只。于灌胃第14天進(jìn)行懸掛實驗；免疫組化檢測黑質(zhì)酪氨酸羥化酶（TH）陽性細(xì)胞數(shù)，Western Blot 法檢測紋狀體、額葉多巴胺能神經(jīng)營養(yǎng)因子（CDNF）、中腦膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（MANF）蛋白表達(dá)，RT-PCR 檢測紋狀體、額葉CDNF、MANF mRNA 表達(dá)。結(jié)果顯示：與模型組比較，補(bǔ)腎復(fù)方中、高劑量組懸掛實驗評分升高，黑質(zhì)TH陽性細(xì)胞數(shù)增加，紋狀體和額葉CDNF蛋白表達(dá)及補(bǔ)腎復(fù)方高劑量組紋狀體MANF 蛋白及mRNA水平、紋狀體 CDNF mRNA 水平、額葉 MANF mRNA 亦明顯增高，補(bǔ)腎復(fù)方各劑量組額葉CDNF mRNA 表達(dá)均增強(qiáng)（P＜0.05 或P＜0.01），提示補(bǔ)腎復(fù)方能改善帕金森病的行為障礙，保護(hù)紋狀體、額葉的多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞，其保護(hù)作用可能是通過糾正不同腦區(qū)的CDNF、MANF 表達(dá)實現(xiàn)的，且以高劑量效果更好。張立娟等［18］將 50 只 PD 造模大鼠隨機(jī)分為模型組、假手術(shù)組及天麻鉤藤飲（天麻、鉤藤、石決明、山梔子、黃芩、川牛膝、杜仲、桑寄生、夜交藤、茯神、益母草）高、低劑量組［11.88 g/（kg·d）、47.52 g/（kg·d）灌胃］，西藥組予美多芭75 mg/（kg·d）灌胃，干預(yù)8 周。結(jié)果治療后天麻鉤藤飲高、低劑量組和西藥組懸掛試驗得分、多巴胺（DA）含量均明顯高于模型組（P＜0.01），旋轉(zhuǎn)圈數(shù)均明顯低于模型組（P＜0.01），其中天麻鉤藤飲高劑量組各指標(biāo)最優(yōu)，提示天麻鉤藤飲可明顯改善PD 大鼠行為學(xué)癥狀，其顯效機(jī)制可能與促進(jìn)PD 大鼠內(nèi)源性多巴胺分泌、改善PD 大鼠腦內(nèi)微環(huán)境和神經(jīng)元代謝有關(guān)。楊明會等［19］將 75 只 PD 造模大鼠分為模型組、補(bǔ)腎活血飲組、鹽酸氟西汀組、多巴絲肼組、鹽酸氟西汀+多巴絲肼組，每組15 只；另取20 只正常大鼠為正常組。通過糖水偏愛測試、強(qiáng)迫游泳實驗、懸尾實驗等方法檢測大鼠行為；并測定各組大鼠腦內(nèi)5-HT、NE 及血清中NPY 含量。與模型組比較，治療后補(bǔ)腎活血飲組大鼠體重升高（P＜0.01），懸尾靜止時間、強(qiáng)迫游泳不動時間均減少（P＜0.01），糖水偏愛率明顯增高（P＜0.01），血清及腦組織中NPY 含量升高（P＜0.01）；補(bǔ)腎活血飲組大鼠腦組織中 5-HT 及 NE 含量均升高（P＜0.01 或P＜0.05），提示補(bǔ)腎活血飲能促進(jìn)PD 伴發(fā)抑郁模型大鼠腦組織NPY 釋放，提高5-HT、NE 含量，改善帕金森大鼠抑郁樣行為。

3.2 單味中藥提取物 隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，中藥治療PD 的研究越來越多涉及分子、信號通路層面，現(xiàn)代藥理研究證實許多單味中藥具有抗PD 作用，譬如銀杏葉、鉤藤、刺五加、厚樸、紅景天，將藥物有效單一成分進(jìn)行提純或許是PD 藥物研究的途徑和方向。張輝等［20］通過動物試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)銀杏葉提取物能改善PD大鼠腦內(nèi)的慢性神經(jīng)炎性反應(yīng)，保護(hù)腦內(nèi)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，為PD 的臨床治療提供新的靶點。LAN等［21］通過小鼠試驗發(fā)現(xiàn)鉤藤具有神經(jīng)保護(hù)作用，其可調(diào)控MAPK 和PI3K-AKT 信號通路，抑制HSP90表達(dá)，具有治療PD 的潛力。何曉桐等［22］通過動物試驗發(fā)現(xiàn)刺五加有效組分對PC12 細(xì)胞（由MPP+誘導(dǎo)）的損傷具有一定保護(hù)作用，其機(jī)制可能是通過影響相關(guān)微小RNA，如 miRNA-205、miRNA-433 以及 miRNA-153 mRNA 的表達(dá)，從而影響帕金森病的發(fā)生與發(fā)展。吳安民等［23］將小鼠分為PD 模型組、正常對照組和厚樸提取物組進(jìn)行實驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組小鼠黑質(zhì)區(qū)TH表達(dá)與正常對照組比較顯著降低（P＜0.01），厚樸提取物組與正常對照組比較無顯著性差異（P＞0.05），與PD 模型組比較明顯增多（P＜0.01）；與 PD 模型組相比，中藥厚樸提取物組 a-synuclein、Parkin、Ubiquitiu陽性細(xì)胞數(shù)均減少（P＜0.01），提示中藥厚樸提取物可改善和保護(hù)黑質(zhì)區(qū)多巴胺能神經(jīng)元神經(jīng)細(xì)胞，其機(jī)理可能與其減少細(xì)胞的凋亡有關(guān)。另有研究表明［24］，紅景天苷（SAL）可通過抑制炎癥反應(yīng)、削弱氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡、提高黑質(zhì)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白（DAT）陽性神經(jīng)元的存活數(shù)目保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，因此，SAL 可作為PD治療的有效藥物。

3.3 電針治療 于建軍［25］將36 只PD 造模成功大鼠，隨機(jī)分為模型組、抑郁模型組、抑郁電針組各12只，連續(xù)治療4 周，觀察各組大鼠腦組織中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量及行為學(xué)變化。結(jié)果提示電針能夠改善帕金森病抑郁，其機(jī)理可能與調(diào)節(jié)腦組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。王強(qiáng)等［26］實驗研究表明“嗅三針”可以改善PD 早期小鼠的行為學(xué)功能障礙，其機(jī)制可能是通過改善嗅黏膜及增加TH 在黑質(zhì)中的表達(dá)而實現(xiàn)的。

4 小 結(jié)

PD 具有較高的發(fā)病率和致殘率，其運動癥狀復(fù)雜、多變，非運動癥狀相對隱匿，它的防治較為棘手，需要國家、社會予以更多的關(guān)注和重視?，F(xiàn)有研究表明，中醫(yī)方藥、針刺、中醫(yī)傳統(tǒng)保健療法治療PD 具有良好療效，但目前的相關(guān)研究還存在一些問題：尚未形成統(tǒng)一的、規(guī)范的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)和療效評定標(biāo)準(zhǔn)；臨床科研設(shè)計欠嚴(yán)謹(jǐn)，多中心、大樣本的臨床研究較少，遠(yuǎn)期療效觀察較少，未來更多高質(zhì)量的研究有待為中醫(yī)治療PD 提供更客觀、科學(xué)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，應(yīng)繼續(xù)深入開展PD 的專方治療研究，篩選出有效方劑，加快研制治療PD 的安全有效的中成藥，充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢；還可以將中藥、針刺、傳統(tǒng)保健療法與西藥治療相結(jié)合，開展綜合治療，提高臨床治療PD的療效。