馬世月，朱梅

功能性下丘腦性閉經(jīng)（functional hypothalamic amenorrhea，F(xiàn)HA）是一種多發(fā)于年輕女性的中樞性閉經(jīng)，是促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）脈沖分泌紊亂的結(jié)果，是除了妊娠和多囊卵巢綜合征外最常見(jiàn)的繼發(fā)性閉經(jīng)的原因[1]，在所有閉經(jīng)疾病中FHA占15%～48%[2]。引起FHA的原因很多，如高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)性厭食、營(yíng)養(yǎng)缺乏、體質(zhì)量下降、過(guò)度緊張或者精神刺激等。FHA以低雌激素血癥為特征，對(duì)女性健康造成多方面威脅，包括生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、骨骼和心理狀態(tài)等?，F(xiàn)就FHA發(fā)病的研究概況進(jìn)行綜述，以期為女性提供健康指導(dǎo)，為臨床診斷和預(yù)防提供證據(jù)支持。

1 FHA的認(rèn)識(shí)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦各種功能和器質(zhì)性疾病引起的閉經(jīng)為下丘腦性閉經(jīng)。此類(lèi)閉經(jīng)的特點(diǎn)是下丘腦合成和分泌GnRH缺陷或下降，導(dǎo)致垂體促性腺激素（gonadotropin，Gn)，即卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH），特別是黃體生成激素（luteinizing hormone，LH）的分泌功能低下，屬低Gn性閉經(jīng)。下丘腦性閉經(jīng)按病因分為功能性、基因缺陷或器質(zhì)性、藥源性三類(lèi)，臨床中最常見(jiàn)的是FHA，各種應(yīng)激因素抑制下丘腦分泌GnRH都會(huì)引起本病，治療及時(shí)尚可逆。因此FHA被認(rèn)為是由于下丘腦GnRH的脈沖分泌受損導(dǎo)致的一種可逆性非器質(zhì)性疾病[3]。

2 FHA的原因

2.1 運(yùn)動(dòng)相關(guān) 近年來(lái)參與運(yùn)動(dòng)的女性逐漸增多，在一些女性運(yùn)動(dòng)員或經(jīng)常參加體育運(yùn)動(dòng)的女性身上出現(xiàn)了一些獨(dú)特的病理征象，即“女運(yùn)動(dòng)員三聯(lián)征”：能量負(fù)平衡、月經(jīng)功能障礙和低骨密度[4]。過(guò)度運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致身體脂肪減少，而女性需要最低限度的脂肪量才能維持月經(jīng)的運(yùn)作。如果體質(zhì)量低于應(yīng)有正常體質(zhì)量的10%～15%，或體內(nèi)脂肪的比例過(guò)低，不到體質(zhì)量的17%，就會(huì)影響雌激素的正常水平，干擾正常月經(jīng)形成。

月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)在女性運(yùn)動(dòng)員和女性體育愛(ài)好者中很常見(jiàn)[5]。有研究表明，與久坐不動(dòng)的女性相比，經(jīng)常跑步的女性發(fā)生月經(jīng)紊亂和閉經(jīng)的比例更大[6]。過(guò)度運(yùn)動(dòng)引起的閉經(jīng)其特征在于性腺軸的受損或抑制，據(jù)報(bào)道在女性運(yùn)動(dòng)員中，性腺疾病是廣泛存在的，尤其是強(qiáng)調(diào)控制體質(zhì)量的運(yùn)動(dòng)；繼發(fā)性閉經(jīng)在跑步者中廣泛存在（5%～46%），且與每周跑步的距離呈正相關(guān)；通常體操運(yùn)動(dòng)員發(fā)生閉經(jīng)的概率為37%～44%，最高可達(dá)69%[7]。哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心一項(xiàng)研究表明，閉經(jīng)在一般人群中相對(duì)罕見(jiàn)，患病率約為1%，但在女性跑步運(yùn)動(dòng)員中閉經(jīng)發(fā)生率為65%，女性芭蕾舞演員閉經(jīng)發(fā)生率高達(dá)69%[8]。Civil等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)針對(duì)職業(yè)芭蕾舞演員及其月經(jīng)情況的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，職業(yè)芭蕾舞演員能量消耗量超過(guò)能量攝入量，身體脂肪含量不足，不能將雌激素維持在最佳水平，下丘腦分泌GnRH功能異常，該項(xiàng)研究中40%的參與者報(bào)告了月經(jīng)紊亂，15%和25%分別報(bào)告月經(jīng)稀發(fā)和繼發(fā)性閉經(jīng)。近日Witkos′等[10]對(duì)233名年輕舞者及其月經(jīng)情況進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，132名（56.7%）舞者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的體能訓(xùn)練后出現(xiàn)了月經(jīng)失調(diào)，9名（6.8%）舞者發(fā)生閉經(jīng)，且隨著訓(xùn)練時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生月經(jīng)紊亂的機(jī)率顯著增加；每周訓(xùn)練次數(shù)越多，月經(jīng)中斷的時(shí)間就越長(zhǎng)。Hampton等[11]報(bào)道了1例24歲女性，在過(guò)去的兩年中參與了一項(xiàng)強(qiáng)化性體育鍛煉，盡管其體質(zhì)量穩(wěn)定，但強(qiáng)化運(yùn)動(dòng)已經(jīng)關(guān)閉了下丘腦－垂體－卵巢軸（hypothalamic-pituitaryovarian，HPO）軸分泌性腺的功能，導(dǎo)致其患閉經(jīng)2年。運(yùn)動(dòng)相關(guān)性閉經(jīng)在青少年運(yùn)動(dòng)員中較常見(jiàn)，在17歲以下的跑步者中，繼發(fā)性閉經(jīng)的患病率遠(yuǎn)高于年齡較大的女性（67%vs.9%）[12]。而Mathis等[13]發(fā)現(xiàn)，低到中等強(qiáng)度的慢性有氧運(yùn)動(dòng)可以改善卵巢動(dòng)脈內(nèi)皮功能，減少卵巢氧化應(yīng)激反應(yīng)，有助于降低接受化療的絕經(jīng)前女性發(fā)生閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 營(yíng)養(yǎng)相關(guān) 神經(jīng)性厭食（anorexia nervosa，AN）是一種與精神疾病高度相關(guān)的進(jìn)食障礙性疾病[14]，多見(jiàn)于年輕女性，近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。AN主要特征為異常的進(jìn)食模式、嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良、顯著的低體質(zhì)量和體象障礙[15]，此外年輕女性多伴有閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)等突出表現(xiàn)[16]。Allaway等[17]指出，能量攝入機(jī)體后被氧化成代謝燃料，促進(jìn)機(jī)體完成生殖功能，能量攝入狀態(tài)和生殖功能之間存在密切的關(guān)聯(lián)，異常的進(jìn)食模式和嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致機(jī)體能量負(fù)平衡，其最具特征也是最嚴(yán)重的表現(xiàn)之一就是閉經(jīng)。Nader[18]報(bào)道1例AN女性患者，短時(shí)間內(nèi)減重23 kg，出現(xiàn)繼發(fā)性閉經(jīng)21個(gè)月同時(shí)伴汗毛減少和乳房萎縮，其低雌激素狀態(tài)與嚴(yán)重的脂肪減少有關(guān)。Srinivasa等[19]報(bào)道了1例25歲的印度女性，通過(guò)改變飲食模式，過(guò)度限制食物的攝入，短期內(nèi)減重20 kg，同時(shí)伴發(fā)閉經(jīng)，因持續(xù)性下丘腦功能障礙導(dǎo)致其在體質(zhì)量恢復(fù)后仍閉經(jīng)。Andrisani等[20]研究認(rèn)為，大多數(shù)患有AN的閉經(jīng)女性伴發(fā)下丘腦性腺功能減退，這種改變被認(rèn)為是機(jī)體對(duì)長(zhǎng)期饑餓的反饋，雖然閉經(jīng)已不再是AN的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，但卻是AN的主要特征之一，閉經(jīng)的發(fā)生有時(shí)可以在患者體質(zhì)量減輕之前，而當(dāng)患者恢復(fù)穩(wěn)定的體質(zhì)量后，閉經(jīng)仍可維持很長(zhǎng)時(shí)間，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高。Pentz等[21]的一項(xiàng)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HA年輕女性有AN病史比例比月經(jīng)周期正常者高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

患有進(jìn)食障礙的女性可能表現(xiàn)出各種各樣的癥狀和體征，在未被確診為AN之前，閉經(jīng)可能是其最常見(jiàn)的癥狀之一[22]。

2.3 精神相關(guān) 精神應(yīng)激性閉經(jīng)是由于突然或長(zhǎng)期精神壓抑、環(huán)境改變、情感變化等引起神經(jīng)內(nèi)分泌障礙而導(dǎo)致的閉經(jīng)[23]，其機(jī)制可能與應(yīng)激狀態(tài)下下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素和皮質(zhì)激素分泌增加，進(jìn)而刺激內(nèi)源性阿片肽分泌，抑制下丘腦分泌GnRH和垂體分泌Gn有關(guān)，占所有月經(jīng)失調(diào)的15%～48%。

Valsamakis等[24]認(rèn)為壓力是導(dǎo)致女性生殖脆弱的最常見(jiàn)和未被充分認(rèn)識(shí)的原因之一，心理壓力能夠減少卵巢活動(dòng)，導(dǎo)致低雌激素血癥，繼而引發(fā)閉經(jīng)。Rafique等[25]發(fā)現(xiàn)，有學(xué)業(yè)壓力的女生發(fā)生閉經(jīng)的概率翻了兩番。Ekpenyong等[26]對(duì)393名女生學(xué)業(yè)壓力和月經(jīng)紊亂的相關(guān)性進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，月經(jīng)過(guò)多所占比例最高（37.5%），其次是月經(jīng)前綜合征（33.1%），月經(jīng)過(guò)少和閉經(jīng)分別是19.9%和5.9%（P＜0.05），承受學(xué)業(yè)壓力的女生患有閉經(jīng)的概率是未經(jīng)歷過(guò)學(xué)業(yè)壓力的女生的2倍（OR=2.0，95%CI：1.224～2.837，P＜0.05）。韓國(guó)一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究對(duì)808名女性青少年的心理健康問(wèn)題與月經(jīng)之間的關(guān)系進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，隨著青少年心理問(wèn)題數(shù)量的增加，發(fā)生閉經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加（P=0.016），青少年承受的心理壓力（OR=1.88，95%CI：1.1～3.21）及抑郁情緒（OR=2.01，95%CI：1.04～4.03）與閉經(jīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[27]。Berga等[28]將16例FHA患者隨機(jī)分為認(rèn)知行為療法（cognitive behavioral therapy，CBT）組8例和未接受任何治療的對(duì)照組8例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CBT組中6例女性和對(duì)照組中1例女性恢復(fù)正常排卵，提示內(nèi)源性壓力是引發(fā)閉經(jīng)的主要因素，及時(shí)緩解這種壓力有助于患者恢復(fù)正常月經(jīng)。

3 FHA的危害

正常的雌激素水平和代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)女性生殖功能、骨骼系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及心理健康具有重要意義。FHA以嚴(yán)重的低雌激素血癥為特征，并可伴發(fā)輕度高皮質(zhì)醇血癥、低血清胰島素水平、低胰島素樣生長(zhǎng)因子1和低三碘甲狀腺原氨酸等改變，對(duì)年輕女性多方面健康造成威脅[29]。

3.1 生殖系統(tǒng) HPO軸功能受損導(dǎo)致無(wú)排卵和低雌激素，雌二醇和孕酮濃度缺乏周期性改變，子宮內(nèi)膜周期性變化也隨之消失，增加了FHA患者發(fā)生不孕癥的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，F(xiàn)HA患者或有FHA病史的女性懷孕后，發(fā)生流產(chǎn)和早產(chǎn)的概率較健康女性增加，且發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)較高[30]。

3.2 骨骼系統(tǒng) FHA對(duì)骨骼系統(tǒng)產(chǎn)生的負(fù)面影響很大程度上與未能實(shí)現(xiàn)峰值骨量（PBM）有關(guān)，雌激素是確保骨代謝的關(guān)鍵因素，因此，骨密度降低、骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松癥和壓力性骨折是FHA的主要長(zhǎng)期并發(fā)癥。

3.3 心血管系統(tǒng) 雌激素通過(guò)促進(jìn)一氧化氮（nitric oxide，NO）合成提高內(nèi)皮細(xì)胞NO的生物利用度，導(dǎo)致血管舒張，同時(shí)雌二醇具有保護(hù)心肌的作用。相反，低雌激素可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，NO的生物活性降低，自主神經(jīng)功能紊亂，腎素－血管緊張素系統(tǒng)激活和脂質(zhì)譜異常改變。

3.4 心理健康 女性心情大多與血清類(lèi)固醇水平有關(guān)，特別是雌激素水平，雌激素過(guò)少的FHA年輕女性更易患有抑郁、焦慮和兩性問(wèn)題。

4 FHA的治療

4.1 增重和減少運(yùn)動(dòng) 身體脂肪含量對(duì)恢復(fù)排卵和月經(jīng)是必要的，通過(guò)增加能量攝入和（或）減少劇烈運(yùn)動(dòng)有時(shí)可幫助月經(jīng)恢復(fù)。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)建議運(yùn)動(dòng)員應(yīng)在年度體檢中進(jìn)行三聯(lián)征評(píng)估，且每當(dāng)運(yùn)動(dòng)員出現(xiàn)任一三聯(lián)征的臨床癥狀時(shí)，體育管理者應(yīng)考慮改變訓(xùn)練規(guī)則，建議多學(xué)科（包括臨床醫(yī)生、健康顧問(wèn)、營(yíng)養(yǎng)師和心理治療師）積極參與評(píng)估，為運(yùn)動(dòng)員制定可以繼續(xù)參加比賽和訓(xùn)練的體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及血液動(dòng)力學(xué)閾值[31]。

4.2 GnRH脈沖治療和Gn治療 GnRH脈沖治療或注射Gn誘導(dǎo)排卵是治療FHA患者不孕的一種方法。FHA與異常的GnRH分泌模式有關(guān)，GnRH脈沖治療是利用人工智能控制的微型GnRH輸入裝置，通過(guò)脈沖皮下注射GnRH類(lèi)似物，模擬下丘腦GnRH生理性脈沖分泌模式，從而達(dá)到有效刺激垂體分泌Gn，促使性腺發(fā)育，分泌性激素及配子生成，獲得生育能力[32]。一項(xiàng)Meta分析表明，GnRH脈沖治療在恢復(fù)排卵和提高生育率方面優(yōu)于傳統(tǒng)的外源性激素替代療法，并可最大程度地降低與Gn相關(guān)的發(fā)生卵巢過(guò)度刺激和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

4.3 認(rèn)知行為療法（CBT） 雖然激素替代療法可以恢復(fù)生殖能力，但單純外源性給藥的益處有限，它們不僅不能逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌環(huán)境的改變，特別是腎上腺軸的激活和甲狀腺軸的抑制，反而會(huì)增加不良妊娠結(jié)局和新生兒并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[34]。Berga等[35]認(rèn)為CBT療法是FHA治療方法中最合適的一種因果療法，通過(guò)為FHA患者提供壓力管理、情感支持、放松訓(xùn)練和心理教育等非藥物干預(yù)手段消除FHA的致病誘因，可充分恢復(fù)卵巢功能及其所伴隨的神經(jīng)內(nèi)分泌的改變，更好地確保孕產(chǎn)婦和新生兒的健康，并可能對(duì)患者心理產(chǎn)生長(zhǎng)期益處。

5 小結(jié)與展望

FHA是多因素、多因子調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌疾病，發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，嚴(yán)重影響青春期及育齡期女性的身心健康，特別是對(duì)于那些尚未結(jié)婚生育的女性而言，恢復(fù)自主月經(jīng)和排卵，提升生育能力成為其主要訴求，以上必須建立在體質(zhì)量上升及HPO軸功能恢復(fù)的基礎(chǔ)上，人工周期療法和CBT療法成為不可或缺的輔助治療手段。對(duì)FHA患者進(jìn)行慎重診斷及能量評(píng)估，指導(dǎo)其合理飲食和運(yùn)動(dòng)，對(duì)其進(jìn)行科學(xué)適當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)及健康指導(dǎo)尤為重要。FHA的治療需要臨床多學(xué)科共同協(xié)作，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的針灸、中藥對(duì)閉經(jīng)以及厭食癥、焦慮狀態(tài)的治療也有不錯(cuò)的臨床療效[36]。探索如何將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)本病的認(rèn)知和治療優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，為患者謀取最佳的治療結(jié)局可能是今后研究的方向。