安存蓮 駱秀花

甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，甘肅 武威733000

例1，患者，女，46 歲，2017 年8 月7 日因月經(jīng)后陰道不規(guī)則少量流血2 月入院，無腹痛、發(fā)熱、乏力、消瘦，二便正常。入院查體一般情況良好，生命體征平穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)無腫大。婦科檢查：宮頸左上唇腫物，3.0cm×2.5cm，質(zhì)硬，表面糜爛，觸血，下唇光滑，子宮附件無異常。TCT、HPV 檢測無異常。腫物活檢示：宮頸組織重度慢性炎癥伴糜爛，并淋巴組織增殖性改變。免疫組化：CD3 部分（+）、CD5 部分（+）、CD20 部分（+）、CD10 散在（+）、Vimentin（+）、LCA（+）、Ki-67 40%（+）、CD79、CD23、CyclinD1、CD68、、CKP、syn 均（-）。血、尿常規(guī)、生化、凝功等均正常。入院后行宮頸錐切術(shù)，術(shù)中肉眼全部切除腫塊。術(shù)后病檢：傾向于淋巴造血組織來源的腫瘤性病變。免疫組化：CD3 散在（+）、CD5 散在（+），CD56、syn、cgA、CD20、CD79、desmin、MyoD1、S100 均（-）。術(shù)后11 天查宮頸左上唇腫物再現(xiàn)，3.0cm×3.0cm，質(zhì)地稍硬，表面糜爛。錐切切片于2017 年9 月3日經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院血液病醫(yī)院會診示：異性細胞彌漫性增生，胞體大，胞漿中等量或較豐富，胞核橢圓形或略不規(guī)則，核染色質(zhì)偏細。免疫組化：CD43（+）、CD117較多（+）、Mpo 少部分（+）、lysozyme 部分（+）、Ki-6750%（+）、CD34（+）、Pax-5、CD7、TdT、CD2 均（-）。提示：造血系統(tǒng)惡性腫瘤，符合髓系肉瘤。后在北京市臨床醫(yī)學研究所淋巴瘤研究中心復診示：宮頸黏膜下見彌漫性淋巴樣細胞浸潤，細胞中等大，核圓形、卵圓形，部分扭曲，核染色質(zhì)細膩，可見中位小核仁，核分裂相易見，可見少數(shù)殘留的淋巴濾泡。免疫組化：MPO（+）、CD68 部分（+）、CD163 部分（+）、CD123 部分（+）、CD15（+）、CD43（+）、CD117（+）、CD34（+）、Pax-5（+）、Ki-67＞50%（+）、CD7、CD3、CD20、TdT 均（-）。病理診斷：髓系肉瘤。經(jīng)患者要求轉(zhuǎn)至天津醫(yī)科大學診治，骨髓穿刺及血RT 均正常。采用DA 方案［柔紅霉素45mg/（m2·d），d1-3；阿糖胞苷100mg/（m2·d），d1-7］靜脈化療2 次，宮頸腫物縮小后，于2017 年11 月6 日行子宮廣泛切除及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。病理檢查示：宮頸12 點-5 點處見不規(guī)則稍外突性腫物，約2.0cm×0.5cm×0.5cm，切面灰白、灰褐色，質(zhì)軟細膩，侵及宮頸全層、宮頸峽部及宮頸穹隆，脈管內(nèi)未見瘤栓，盆腔淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移，免疫組化：Lysozyme（+）、CD43（+）、CD117（+）、CD34（+）、CD99（+）、MPO 部分（+）、Ki-67 50%（+）、index 約50%（+）、CD68、TdT、CD20、Pax-5、CD3、CD7 均（-），病理診斷：宮頸髓系肉瘤。手術(shù)后繼續(xù)以DA 方案化療4 次?，F(xiàn)無復發(fā)，定期隨訪。

例2，患者，女，48 歲，因陰道不規(guī)則流血4 月，于2017 年10 月9 日入院。一般情況尚好，生命體征平穩(wěn)。婦科檢查：外陰正常，陰道前穹隆消失，余穹隆變淺，宮頸邊緣尚可辨認，宮頸后唇腫物向管腔膨大增生，約5.0cm×4.0cm，質(zhì)硬，組織糟脆灰白，宮旁韌帶增厚，活動欠佳，子宮增大如孕40 天大小，質(zhì)地中等。彩超示：宮體后壁3.9cm×3.2cm 肌瘤，宮頸后唇5.6cm×3.7cm低回聲。盆腔增強MRI 示：宮頸管明顯增粗，管內(nèi)見7.16cm×4.5cm 大小腫物。子宮內(nèi)膜受累；陰道上1/3 受累，宮旁間隙欠清，可見多發(fā)腫大淋巴結(jié)影，雙髂血管旁多發(fā)淋巴結(jié)增大。腫瘤標記物：鱗狀細胞癌抗原（SCC）5.35mg/mL，癌胚抗原（CEA）1.87ng/mL。宮頸活檢：多考慮未分化癌。免疫組化：Ki-67 60%（+）、H-CK、CEA、P40、CK5/6、P16、CD56、cgA 均（-）。肝膽脾胰腎及雙肺、縱隔未見異常。血常規(guī)、生化、凝功等均正常?？紤]診斷：宮頸癌（未分化型）。行子宮動脈介入化療（順鉑40mg，長春新堿2mg）及TP 方案（紫杉醇135mg/m2，d1，順鉑70mg/m2，d1）靜脈化療一次，但腫瘤無明顯變化，于2017 年12 月7 日行手術(shù)。術(shù)中見子宮6.0cm×6.0cm×5.0cm，后壁肌瘤4.0cm×3.0cm，宮頸膨大，質(zhì)硬，直徑約6.0cm，雙側(cè)附件無異常，右側(cè)閉孔窩有一約直徑3.0cm 腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬固定，左側(cè)閉孔窩有一4.0cm腫大淋巴結(jié)，質(zhì)硬固定，左宮旁及輸尿管受侵，尿管上段擴張1.0cm，遂行腫瘤細胞減滅術(shù)（子宮全切、雙附件切除、腫大淋巴結(jié)取檢術(shù)）。術(shù)后病檢示：瘤組織侵及宮頸管壁外膜層，淋巴管內(nèi)見癌栓，血管內(nèi)未見，陰道殘端腫瘤組織殘留，雙側(cè)卵巢及輸卵管未見異常，左盆腔淋巴結(jié)1/9，右盆腔淋巴結(jié)1/4。免疫組化：LCA（+）、P16（+）、CD68（+）、CD117（+）、CK5/6、CKP、Pax-5、TdT、CD3、CD20、CD15、CD34 均（-），多考慮粒細胞肉瘤。北京友誼醫(yī)院會診示：宮頸全層可見異型淋巴樣細胞彌漫浸潤，細胞中等大，胞漿淡染，核圓形及不規(guī)則形，染色質(zhì)細膩，偶見小核仁，核分裂相易見。免疫組化：MPO（+）、P16 散在（+）、CD68-/+、CD45（+）、CD99（+）、Ki-67 40%（+）、CD117（+），CD3、CD20、CK5/6、CD16、TdT、CDT、Pax-5、CD34 均（-）?？紤]宮頸髓系肉瘤。后轉(zhuǎn)血液病科診治，查血常規(guī)及骨髓穿刺均正常，以MA 方案（米托蒽醌10mg，d1-3，阿糖胞苷240mg，d1-7）靜脈化療4 個周期，但因腫瘤肺轉(zhuǎn)移，放棄治療后死亡。

髓系肉瘤（myeloid sarcoma，MS）因富含髓過氧化物酶使部分腫瘤切面呈綠色，又名綠色瘤。1811 年Burns 首次報道，1904 年Dock 和Warthin 將其和白血病聯(lián)系起來，1988 年Darvey 提出髓外髓系腫瘤（extramedullary myeloid tumor，EMT）的概念，2001 年WHO頒布的髓系腫瘤的多個分類中，將該病正式命名為髓系肉瘤［1］。包括非白血病性MS 和白血病性MS。是由髓系來源的不成熟細胞在髓外大量增生或浸潤所形成的實體腫瘤，是急性髓細胞性白血病的一種髓外表現(xiàn)。發(fā)病率低，臨床罕見，但發(fā)病年齡及部位廣泛，可發(fā)生于任何年齡組，身體各個組織和器官［2］。

與病變部位、范圍以及是否伴有骨髓增殖性疾病等因素密切相關(guān)。白血病性MS 在局部病變同時，還可表現(xiàn)發(fā)熱、貧血、出血、肝脾腫大、骨痛、淋巴結(jié)腫大、胸骨壓痛等癥狀。非白血病性MS 僅表現(xiàn)為局部腫塊形成，并伴發(fā)病部位浸潤壓迫癥狀，如：胸痛、骨痛、鼻塞、聲音嘶啞、耳道腫脹、聽力下降、眼球突出伴復視、頭痛、惡嘔、椎管內(nèi)壓迫平面以下感覺減退或過敏、陰道出血、漿膜腔積液、消化道出血、腹痛、腹瀉、便秘等。本篇2 例患者均表現(xiàn)為陰道的不規(guī)則少量流血，無其他特征性表現(xiàn)。

組織病理及免疫組化特征。瘤體為實質(zhì)性，無明顯的界限和包膜，外觀呈肉瘤表現(xiàn)，魚肉狀、質(zhì)地細嫩，切面呈灰白、灰粉或灰綠色，未見出血壞死。呈現(xiàn)綠色是因為含髓過氧化物酶的緣故，暴露于空氣則很快消失，浸入雙氧水中可使綠色重新出現(xiàn)，故肉瘤肉眼觀不一定都是綠色。鏡下觀腫瘤細胞呈彌漫性、浸潤性生長并破壞周圍組織。細胞形態(tài)一致，由彌漫成片的小至中等大的圓形或卵圓形細胞組成，常成單行列兵式排列。核呈圓形、橢圓形或不規(guī)則形，核膜薄，核分裂相易見，可見“星空”現(xiàn)象。染色質(zhì)細致，粉尖狀，可見小核仁，胞質(zhì)少，嗜酸性，部分區(qū)域可見散在的嗜酸性粒細胞［2］。

免疫表型方面，腫瘤細胞多表達髓系相關(guān)抗原，如MPO、CD43、CD68、CD117、溶菌酶、CD15、CD34、CD99等，而對T、B 淋巴系標志的CD3、CD20、CD79a 幾乎均不表達［3，4］。髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）是診斷MS 敏感度和特異度最高的標志物，陽性率高達77%～97%，表達于粒細胞分化的各個階段［5］。本篇2 例病人在病理形態(tài)學上均表現(xiàn)為宮頸黏膜或全層可見異型淋巴樣細胞彌漫浸潤，細胞中等大，胞漿淡染，核圓形及不規(guī)則形，染色質(zhì)細膩，可見小核仁，核分裂相易見。免疫組化也符合髓系肉瘤的特征：MPO（+）、CD68-/+、CD15（+）、CD99（+）、CD117（+），CD43（+）、CD3、CD20、TdT、CDT、Pax-5、均（-），例1 中CD34（+），例2 中CD34（-）。

白血病性MS 存在明確惡性血液病史，較易診斷。而非白血病性MS 診斷比較困難，誤診率高。除了癥狀、體征外，髓系肉瘤的組織病理和免疫組化特征是診斷該病的重要依據(jù)。對于病理醫(yī)生來說，抓住腫瘤組織細胞的形態(tài)學特點及細微的變化，能想到MS，再選取必要的免疫標記抗原就顯得尤為重要。病理診斷中見到圓形、卵圓形或不規(guī)則形細胞核，體積中等大小的細胞，免疫組織對淋巴B 細胞和T 細胞表達不理想時，就應該考慮髓系肉瘤的可能［2］。當鏡下出現(xiàn)彌漫分布而且瘤細胞相對大小一致，并見有異型性的淋巴樣細胞時，要考慮粒細胞肉瘤的可能性，及時做免疫組化確診。腫瘤組織出現(xiàn)不同程度嗜酸性粒細胞時，對診斷本病也有幫助［6］。對于一種未知起源的腫瘤，當瘤細胞出現(xiàn)CD43（+），而CD3（-）時，應立即考慮為髓系肉瘤，并進一步加做MPO、溶菌酶、CD68 來分析。另外在選取免疫標記時，最好能一種相關(guān)抗原做至少2 種以上的標記，這樣才能相互結(jié)合，更有利于診斷［7］。骨髓、組織流式細胞學檢查會彌補病理學的局限性。MRI、PET-CT 等對早期發(fā)現(xiàn)MS 和評估腫瘤負荷具有重要價值。鑒別診斷方面，僅靠細胞形態(tài)學易與分化差的彌漫大B 細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）混淆。另外，也需與非造血系統(tǒng)的小圓細胞惡性腫瘤，如原始神經(jīng)外胚層瘤、尤文肉瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤和髓母細胞瘤等，以及未分化癌和黑色素瘤相鑒別。宮頸部位的在選取免疫指標時應與慢性宮頸炎、惡性淋巴瘤、小細胞癌、原始神經(jīng)外胚瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、未分化腫瘤等相鑒別［7］。

本篇報道的2 例患者，均出現(xiàn)首次的誤診。例1 在宮頸組織活檢時初診為慢性炎癥，已發(fā)現(xiàn)有淋巴細胞的增殖性改變，但免疫組化沒有向髓系肉瘤方面考慮，宮頸錐切組織病檢后，傾向于淋巴造血組織來源的腫瘤性病變，經(jīng)外送會診確診。因病灶局限于宮頸，周圍無擴散轉(zhuǎn)移，經(jīng)后期積極的治療，目前尚好。例2 病變較晚，病灶已向周圍擴散，累及盆腔、輸尿管、髂血管旁淋巴，首次活檢誤診為未分化型宮頸癌，予以TP 方案（紫杉醇135mg/m2，d1，順鉑70mg/m2，d1）新輔助化療無效，雖術(shù)后明確診斷，給予相應的化療，仍預后極差。

因發(fā)病率低，治療方面，目前尚未形成規(guī)范性的指南或?qū)＜夜沧R。現(xiàn)大多數(shù)學者認為，臨床仍需采用聯(lián)合化療+手術(shù)切除+局部放療+骨髓移植的全身性綜合治療為佳。其中化療一線方案，首選AML 的DA（柔紅霉素90mg/（m2·d），d1-3，阿糖胞苷200mg/（m2·d），d1-7）治療方案。另外，也有報道，應用酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼靶向治療后獲完全緩解，提示髓系基因BCR/ABL、FLT3-ITD 及FIP1L1-PDGFRA 等表達陽性的MS 還可以考慮靶向治療。

MS 預后差，生存期與是否治療，是否進展為白血病相關(guān)，平均生存期為2.5～23 個月［8］。原發(fā)性病變，雖最終大多數(shù)會進展為AML，若早期系統(tǒng)性治療，可延緩進展時間，生存期會明顯長于白血病性MS。伴發(fā)AML，且為復雜性染色體核型者，預后極差，生存期短［9］。

綜上所述，髓系肉瘤是臨床相對罕見的腫瘤，與AML 密切相關(guān)，預后差，原發(fā)性MS 誤診率又極高，其病理變化及治療等尚待進一步的臨床觀察和研究。本文通過2 例原發(fā)病例報道及相關(guān)文獻復習，意在加強對MS 的認識，能早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，盡量延長患者的生存時間。