娜 琳，李 寧，李 琰，張存帥

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，北京 海淀 100081)

獸用生物制品是指用于預(yù)防、治療、診斷畜禽等動物特定傳染病或其他有關(guān)的疾病的菌苗、疫苗、蟲苗、類毒素、診斷制劑和抗血清等制品。獸用生物制品的質(zhì)量直接關(guān)系到疫病預(yù)防效果，從而間接影響到公共衛(wèi)生和環(huán)境安全等。全球許多國家都對獸用生物制品施行批簽發(fā)管理，但依據(jù)不同國情，管理方式也各不相同。筆者在此對韓國、日本和澳大利亞的獸用生物制品管理進行概述，同時分析各國的特點及與我國管理方面的區(qū)別，為我國進一步做好獸用生物制品的批簽發(fā)提供參考。

1 韓國獸用生物制品批簽發(fā)的管理情況

1.1 獸用生物制品批簽發(fā)管理現(xiàn)狀 韓國的獸用生物制品批簽發(fā)系指由韓國農(nóng)林水產(chǎn)食品部下屬的農(nóng)林畜產(chǎn)檢疫本部對獸用生物制品做出是否準(zhǔn)予上市的行政審批。韓國對獸用生物制品實施批簽發(fā)管理開始于1966年1月11日，批簽發(fā)抽樣、檢驗等具體工作由農(nóng)林畜產(chǎn)檢疫本部下屬的動物藥品管理科和動物藥品評價科負(fù)責(zé)。韓國的獸用生物制品批簽發(fā)法律依據(jù)是《韓國獸藥管理法規(guī)及指導(dǎo)原則》。2018年韓國的獸用生物制品批簽發(fā)總量為1 300批，其中進行批簽發(fā)檢驗的約為300批[1]。

1.2 需要批簽發(fā)的產(chǎn)品種類 所有的獸用疫苗在上市前均需進行批簽發(fā)，診斷試劑則不需進行批簽發(fā)。

1.3 獸用生物制品批簽發(fā)流程 韓國的獸用生物制品批簽發(fā)設(shè)立了免檢制度，如果某個產(chǎn)品連續(xù)10批批簽發(fā)檢驗均合格(沒有年限要求)，則該產(chǎn)品可以被批準(zhǔn)免檢。如某一批產(chǎn)品上市后出現(xiàn)相關(guān)質(zhì)量問題，則會取消該產(chǎn)品的免檢資格，直到再次有10個批次產(chǎn)品的批簽發(fā)檢驗均合格，才能重新被批準(zhǔn)免檢。企業(yè)提出批簽發(fā)申請后，如果是免檢的產(chǎn)品，則僅進行資料審查；如果是需要檢驗的產(chǎn)品，則企業(yè)需繳納相應(yīng)的檢驗檢測費用，由動物藥品管理科人員到企業(yè)進行抽樣，并將封存的樣品交給動物藥品評價科進行檢驗。對于不予簽發(fā)的產(chǎn)品，由動物藥品管理科監(jiān)督企業(yè)對該批產(chǎn)品進行銷毀，流程見圖1。

圖1 韓國獸用生物制品批簽發(fā)流程

1.4 獸用生物制品批簽發(fā)抽樣檢驗 韓國的獸用生物制品批簽發(fā)抽樣由動物藥品管理科負(fù)責(zé)，檢驗由動物藥品評價科負(fù)責(zé)。動物藥品管理科人員在進行抽樣時，會將留樣封存在企業(yè)，動物藥品管理科和動物藥品評價科均不會保存留樣。批簽發(fā)檢驗的時限為3個月。檢驗項目根據(jù)不同的產(chǎn)品有所不同，主要的關(guān)注點在于產(chǎn)品的安全性和有效性，如理化特性、性狀、半數(shù)致死量、抗原含量、抗體效價等。如果檢驗不合格，企業(yè)可在批簽發(fā)結(jié)果公布當(dāng)天起14天內(nèi)向動物藥品管理科申請1次復(fù)檢。

1.5 批簽發(fā)核查和檢查 韓國不對產(chǎn)品進行批簽發(fā)現(xiàn)場核查，而是通過獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)檢查對產(chǎn)品質(zhì)量進行控制。

2 日本獸用生物制品批簽發(fā)的管理情況

2.1 獸用生物制品批簽發(fā)管理現(xiàn)狀 日本的獸用生物制品批簽發(fā)是指由日本農(nóng)林水產(chǎn)省(MAFF)對獸用生物制品做出是否準(zhǔn)予上市的行政審批。日本對獸用生物制品實施批簽發(fā)管理開始于1994年，2008年起MAFF開始針對獸用生物制品施行產(chǎn)品基礎(chǔ)種子批管理制度，且MAFF不再進行成品的批簽發(fā)工作。MAFF對產(chǎn)品的基礎(chǔ)種子進行注冊批準(zhǔn)后，授權(quán)各企業(yè)的質(zhì)量管理部對產(chǎn)品進行日常批簽發(fā)。日本的獸用生物制品批簽發(fā)法律依據(jù)是《種子批質(zhì)量控制體系綜述》。

2.2 需要批簽發(fā)的產(chǎn)品種類 所有獸用疫苗和診斷制品均需進行批簽發(fā)。

2.3 獸用生物制品批簽發(fā)流程 企業(yè)質(zhì)檢部門完成檢驗后，質(zhì)管部門對樣品進行抽樣和留樣。質(zhì)管部經(jīng)理檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄和自檢報告，如果所有文件均符合要求，則由企業(yè)負(fù)責(zé)人對該產(chǎn)品進行批簽發(fā)。批簽發(fā)信息需提交到MAFF，供其掌握市場供應(yīng)情況，流程見圖2。

圖2 日本獸用生物制品批簽發(fā)流程

2.4 獸用生物制品批簽發(fā)抽樣檢驗 企業(yè)質(zhì)管部門抽樣應(yīng)遵循隨機抽樣的原則。企業(yè)留樣數(shù)量原則上應(yīng)滿足產(chǎn)品全檢2次的用量，留樣保留到有效期后12個月。一般產(chǎn)品無需MAFF進行檢驗。但日本的《國內(nèi)傳染病防控法典》中規(guī)定的重大動物疫病相關(guān)的疫苗需在批簽發(fā)前將樣品提交到MAFF指定的國家檢驗局進行檢驗，重大動物疫病類型見表1。

表1 日本《國內(nèi)傳染病防控法典》中規(guī)定的重大動物疫病類型

2.5 批簽發(fā)核查和檢查 日本獸用生物制品的批簽發(fā)現(xiàn)場核查由MAFF負(fù)責(zé)開展。每5年結(jié)合GMP檢查進行1次。

3 澳大利亞獸用生物制品批簽發(fā)的管理情況

3.1 獸用生物制品批簽發(fā)管理現(xiàn)狀 澳大利亞的獸用生物制品批簽發(fā)是指由澳大利亞農(nóng)藥獸藥管理局(APVMA)對獸用生物制品做出是否準(zhǔn)予上市的行政審批。澳大利亞對獸用生物制品實施批簽發(fā)管理開始于1994年，自2001年起，APVMA不再進行日常批簽發(fā)工作，而是授權(quán)各企業(yè)的GMP合規(guī)人負(fù)責(zé)本企業(yè)產(chǎn)品的日常批簽發(fā)工作。澳大利亞的獸用生物制品批簽發(fā)法律法規(guī)是《澳大利亞治療藥品管理法》。

3.2 需要批簽發(fā)的產(chǎn)品種類 生產(chǎn)用抗原以及活疫苗、滅活疫苗、診斷試劑盒均需進行批簽發(fā)。

3.3 獸用生物制品批簽發(fā)流程 澳大利亞獸用生物制品批簽發(fā)的整個過程均在企業(yè)內(nèi)部完成，首先由企業(yè)質(zhì)管部(QA)檢查產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄和質(zhì)檢部門(QC)出具的產(chǎn)品自檢報告，如果所有文件均符合要求，GMP合規(guī)人對該批產(chǎn)品進行批簽發(fā)；如果產(chǎn)品自檢不符合規(guī)定，則該批產(chǎn)品不予批簽發(fā)；如果相關(guān)資料有其他不符合要求的情況，則由GMP合規(guī)人評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如果影響很小，則由合規(guī)人向APVMA提出產(chǎn)品批簽發(fā)的書面申請，如果APVMA批準(zhǔn)了該申請，則該批產(chǎn)品可予以簽發(fā)，具體流程見圖3。

圖3 澳大利亞獸用生物制品批簽發(fā)流程

3.4 獸用生物制品批簽發(fā)抽樣檢驗 每批次產(chǎn)品在分裝前、分裝中或分裝后，企業(yè)質(zhì)檢部門均會隨機抽取樣品并進行檢驗，如果產(chǎn)品的病毒滴度檢驗符合規(guī)定，則不需進行安全檢驗。質(zhì)管部門同時負(fù)責(zé)樣本的貼簽和留樣的保存工作。原則上按照樣品全檢2次所需的數(shù)量進行留樣，樣本保存至有效期后12個月。

3.5 批簽發(fā)核查和檢查 APVMA授權(quán)審核人每2年進行1次批簽發(fā)現(xiàn)場核查，如果核查過程中發(fā)現(xiàn)不符合相關(guān)規(guī)定的情況，GMP合規(guī)人需承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任[2]。

4 三國批簽發(fā)管理的共性、區(qū)別、特點及對我國管理工作的借鑒

4.1 三國的共性、區(qū)別和特點 在管理現(xiàn)狀方面，韓、日、澳三國的共性是開展批簽發(fā)管理的年代均較早，且有完善的法律法規(guī)支持批簽發(fā)工作。韓國的管理模式與我國類似，由政府部門負(fù)責(zé)批簽發(fā)，但韓國的獸用生物制品企業(yè)和產(chǎn)品數(shù)量都很少，且由于種類限制，年批簽發(fā)量僅能達到我國批簽發(fā)量的6%。澳大利亞和日本相似，政府部門不直接進行產(chǎn)品批簽發(fā)管理，將批簽發(fā)的管理權(quán)限下放到生產(chǎn)企業(yè)，日本由企業(yè)負(fù)責(zé)人進行批簽發(fā)，澳大利亞則由GMP合規(guī)人進行批簽發(fā)，GMP合規(guī)人一般職位是QA經(jīng)理，如果合規(guī)人放行了不合格產(chǎn)品，需要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。日本的獸用生物制品批簽發(fā)最大的特點是種子批制度，這種制度與世界其他國家的批簽發(fā)管理方式均不相同，主要關(guān)注生產(chǎn)種子的質(zhì)量，對成品不再進行批簽發(fā)。在批簽發(fā)的產(chǎn)品品種方面，韓國的產(chǎn)品種類較少，僅疫苗需要批簽發(fā)，其他制品不需要進行批簽發(fā)。日本和澳大利亞由于政府不直接進行批簽發(fā)管理，因此批簽發(fā)的種類與我國類似，基本涵蓋了所有獸用生物制品。在批簽發(fā)檢驗和留樣方面，韓國的特點是免檢制度，只要10批批簽發(fā)產(chǎn)品合格就不再需要檢驗，此制度就意味著只要產(chǎn)品不出現(xiàn)質(zhì)量問題，則多數(shù)產(chǎn)品上市前是不需要檢驗的。日本、澳大利亞兩國的批簽發(fā)檢驗即為企業(yè)自檢的過程，日本的MAFF僅關(guān)注重大動物疫病。三國的批簽發(fā)留樣均在企業(yè)內(nèi)部保存。在批簽發(fā)現(xiàn)場核查方面，日本與我國相似，核查工作由政府部門負(fù)責(zé)，但日本每5年開展1次，而我國每年均開展現(xiàn)場核查。澳大利亞的現(xiàn)場核查委托第三方進行，一般政府部門不直接參與，韓國則不進行批簽發(fā)現(xiàn)場核查。

4.2 對我國批簽發(fā)管理工作的借鑒

4.2.1 建立獸用生物制品批簽發(fā)法規(guī)體系 韓、日、澳三國雖然沒有針對性的批簽發(fā)法規(guī)，但在相應(yīng)的法律規(guī)范中都對批簽發(fā)相關(guān)內(nèi)容進行了較為細致明確的規(guī)定。我國《獸藥管理條例》中雖然有條款對產(chǎn)品上市銷售前的批簽發(fā)進行了闡述，但缺乏相應(yīng)的細則。面臨獸用生物制品發(fā)展速度快，批簽發(fā)作為獸用生物制品上市銷售的前置條件越來越受到關(guān)注的局面，亟待出臺國家層面的針對性法律法規(guī)，為管理工作的科學(xué)化和規(guī)范化提供保證。

4.2.2 明確批簽發(fā)管控重點，強化管理效能 韓、日、澳三國均為發(fā)達國家，對獸用生物制品開始實施批簽發(fā)管理的年代也比較早，已經(jīng)摸索出了一套適合自身特點的管理體系，且國民素質(zhì)水平、企業(yè)的誠信度等均較高，因此管理部門更加信任企業(yè)，批簽發(fā)管理更依賴于企業(yè)的自檢自查。我國是全球獸用生物制品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量最多，年生產(chǎn)批數(shù)最多的國家，且我國目前處于較為敏感的社會轉(zhuǎn)型期，在追求經(jīng)濟利益最大化的過程中，某些中小企業(yè)的誠信度就會有所缺失，因此我國不能完全參照發(fā)達國家的管理模式，在管理過程中不能盲目放手，而是要抓重點、強監(jiān)管，主要關(guān)注重點產(chǎn)品的批簽發(fā)。建議批簽發(fā)類型參照韓國的模式，只對疫苗類產(chǎn)品進行批簽發(fā)管理，一些體外診斷制品等可不納入批簽發(fā)管理范圍，這樣可將有限的監(jiān)管精力用到刀刃上。同時應(yīng)加大批簽發(fā)檢驗和現(xiàn)場核查在管理過程中的作用，讓批簽發(fā)管理真正發(fā)揮實效[3]。