史維俊 陸飛 溫賀新 吳華彰 劉牧林

[摘要] 越來越多的證據(jù)表明RNA甲基化作為mRNA最常見的修飾方式在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤，嚴重危害中老年人健康。盡管關(guān)于結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展的生物學機制已有許多研究，但對結(jié)直腸癌的診斷和預后作用仍存在較大的不足。隨著對RNA甲基化研究的深入，發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及預后顯著相關(guān);但是，其在結(jié)直腸癌中的作用尚存在爭議。本文將對m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展及預后中的作用進行綜述。

[關(guān)鍵詞] m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3;RNA甲基化;結(jié)直腸癌;進展及預后

[中圖分類號] R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）34-0189-04

[Abstract] More and more evidences show that RNA methylation， as the most common modification of mRNA， plays a vital role in the occurrence and development of tumors. Colorectal cancer is a common malignant tumor of the digestive system， which seriously harms the health of middle-aged and elderly people. Although there have been many studies on the biological mechanism of the occurrence and development of colorectal cancer， there are still major deficiencies in the diagnosis and prognosis of colorectal cancer. With the deepening of RNA methylation research， it has been found that the m6A methyltransferase METL3 is significantly related to the occurrence， development， and prognosis of colorectal cancer; however， its role in colorectal cancer is still controversial. This article will review the role of m6A methyltransferase METTL3 in the occurrence， development， and prognosis of colorectal cancer.

[Key words] m6A methyltransferase METTL3; RNA methylation; Colorectal cancer; Progression and prognosis

結(jié)直腸癌（Colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率均較高。在我國每年約有37.6萬新發(fā)病例，19.1萬死亡病例，其發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢[1]。近年來發(fā)現(xiàn)m6A RNA甲基化修飾在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用[2]。隨著研究的深入，愈來愈多的m6A甲基化相關(guān)的酶被發(fā)現(xiàn)與腫瘤細胞的增殖、凋亡及侵襲、遷移相關(guān)[3-5]。RNA甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3被發(fā)現(xiàn)在結(jié)直腸癌中呈明顯上調(diào)，但是其在結(jié)直腸癌細胞的增殖、凋亡、侵襲及轉(zhuǎn)移中的功能尚不統(tǒng)一。本文將就m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展及預后中的作用進行綜述。

1 結(jié)直腸癌及m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3概述

1.1 結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是來源于上皮組織的惡性腫瘤，病理類型以腺癌最為常見，極少數(shù)為鱗癌[6]。以直腸癌最為常見，其次是結(jié)腸癌。全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中居第5位。其發(fā)病與年齡、性別、地區(qū)等因素相關(guān)。多發(fā)生于40歲以上中老年人，結(jié)腸癌男女無明顯差異，而直腸癌以男性多見[7]。關(guān)于結(jié)直腸癌的具體病因尚不明確，目前認為，遺傳因素、結(jié)直腸疾病及各種理化致癌物質(zhì)等共同促進結(jié)直腸癌的發(fā)生。發(fā)病隱匿，早期多無明顯癥狀，晚期以排便習慣及性狀改變、黏液膿血便、腫瘤浸潤癥狀及體重減輕等[8]。目前對結(jié)直腸癌的治療仍然是手術(shù)切除為主的綜合治療，但由于缺少較早期的診斷及治療手段，結(jié)直腸癌的5年生存率仍不理想[9]。

1.2 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3

已知RNA的修飾有100種之多，其中RNA甲基化修飾約占所有RNA修飾的60%以上，而N6-腺苷酸甲基化（N6-methyladenosine，m6A）是高等生物mRNA和lncRNA上最為普遍的修飾方式[10]。目前發(fā)現(xiàn)，在microRNA、circRNA、rRNA、tRNA、snoRNA等上均有m6A發(fā)生[11-13]。m6A修飾主要發(fā)生在RRACH序列中的腺嘌呤上，其功能由“編碼器（Writer）”“消碼器（Eraser）”及“讀碼器（Reader）”決定?！熬幋a器（Writer）”即甲基轉(zhuǎn)移酶，METTL3是m6A最常見也是研究最多的甲基轉(zhuǎn)移酶[14]。越來越多的證據(jù)表明，m6A修飾在哺乳動物中發(fā)揮重要的生物學功能。例如，在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控RNA的穩(wěn)定性、定位、運輸、剪接和翻譯。METTL3可通過調(diào)節(jié)pri-miRNA的甲基化促進DGCR8的識別和加工，從而促進microRNA的成熟[11]。m6A修飾在基因表達調(diào)控中起著重要的作用，其調(diào)節(jié)異?？赡芘c人類疾病和癌癥的發(fā)生有關(guān)。目前發(fā)現(xiàn)，METTL3可能會影響人類精子發(fā)育、發(fā)育、免疫、腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移等。在生殖細胞中發(fā)現(xiàn)，敲除METTL3會嚴重抑制精子的分化和減數(shù)分裂的發(fā)生[15]。在淋巴細胞性小鼠過繼轉(zhuǎn)移模型中發(fā)現(xiàn)，METTL3缺陷可通過mRNA的m6A修飾降低SOCS家族mRNA的衰減，增加mRNA和蛋白表達水平，抑制IL-7介導的STAT5活性及T細胞的增殖和分化，從而抑制腸炎的發(fā)生[16]。在肺癌中METTL3可促進肺腺癌細胞的生長、生存和侵襲[17]。

2 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3對結(jié)直腸癌甲基化水平的影響

m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在許多腫瘤中被證明其可作為m6A甲基化的“編碼器”，通過促進靶基因的甲基化調(diào)節(jié)腫瘤的進展。Peng等[18]通過m6A點印跡法對結(jié)直腸癌組織樣本中m6A甲基化的水平進行檢測發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織中的甲基化水平相較于癌旁組織及正常結(jié)直腸組織均顯著增高。進一步對結(jié)直腸癌組織、癌旁組織及正常結(jié)直腸組織中的m6A甲基化基因進行檢測發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌中呈明顯上調(diào)。進一步通過細胞實驗發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌細胞系中敲低METTL3可顯著抑制m6A RNA甲基化的水平。另外，Li等[19]通過對正常結(jié)直腸組織、結(jié)直腸癌組織及結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移灶進行PCR、WB及免疫組織化學檢測等研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常結(jié)直腸組織，METTL3在結(jié)直腸癌組織及轉(zhuǎn)移灶中有較高水平的表達，尤其在轉(zhuǎn)移灶中上調(diào)最明顯;同時發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌組織及轉(zhuǎn)移灶中的m6A水平較高，轉(zhuǎn)移灶中最高?？梢姡琺6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為一種癌基因并通過激活靶基因的m6A甲基化促進結(jié)直腸癌的進展。

3 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌預后中的作用

關(guān)于m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在腫瘤進展中的作用已有較多的研究。在膀胱癌、乳腺癌、肺癌及胃癌中均發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3高水平表達，其可促進腫瘤的發(fā)生及惡性進展，并發(fā)現(xiàn)其表達上調(diào)預示腫瘤不良預后[20-23]。而其在結(jié)直腸癌預后中的作用的研究則尚不統(tǒng)一。例如，Peng等[18]研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為一種癌基因在結(jié)直腸癌中促進結(jié)直腸癌的進展及不良預后;相反，Deng等[24]則發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌組織中呈低表達，其在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中作為一種抑癌基因有利于結(jié)直腸癌較好的預后。隨著m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌中研究的不斷深入，有越來越多的證據(jù)表明其在結(jié)直腸癌中呈高表達;并且作為一種癌基因促進結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及不良預后。例如Xiang等[25]、Zhu等[26]及XU等[27]均通過不同的方式驗證了m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌組織中呈高表達。這更加證明了METTL3作為一種癌基因調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的不良預后;并且這也為結(jié)直腸癌的診斷、治療及預后的評估提供了一種新的生物靶標。

4 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用

m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3是第一個在腫瘤中被廣泛研究的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶，發(fā)現(xiàn)其在結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。關(guān)于癌基因在腫瘤中的功能研究，主要包括其對癌細胞增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移及耐藥等方面的研究[28-29]。對m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在不同腫瘤中的研究均發(fā)現(xiàn)，其可通過不同的途徑促進腫瘤細胞的惡性增殖、侵襲及遷移并可抑制腫瘤細胞的凋亡。目前關(guān)于m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌中的研究集中在其對細胞的惡性增殖及侵襲、遷移的影響;而關(guān)于其對細胞凋亡及耐藥等方面的研究尚屬空白。

4.1 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3與結(jié)直腸癌細胞的增殖

Xiang等[25]研究發(fā)現(xiàn)m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過直接或間接上調(diào)MYC的表達促進結(jié)直腸癌細胞的惡性增殖。在間接機制中發(fā)現(xiàn)METTL3可能通過WNT、TGF-β等信號通路上調(diào)MYC的表達;并且發(fā)現(xiàn)發(fā)生m6A的MYC可被IGF2BP1識別，并以m6A-IGF2BP1依賴方式增強其穩(wěn)定性。Zhu等[26]研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過m6A依賴的方式上調(diào)CCNE1 的表達并增強其穩(wěn)定性促進CRC細胞增殖。Xu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過促進細胞因子信號傳導衰減抑制劑2（SOCS2）的產(chǎn)生，以維持結(jié)腸癌細胞中富含亮氨酸且重復序列豐富的G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）的表達水平，從而促進結(jié)直腸癌細胞的惡性增殖。Shen等[30]研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過調(diào)節(jié)m6A的水平調(diào)節(jié)HK2 和 SLC2A1的表達水平并在甲基結(jié)合蛋白IGF2BP的作用下增加m6A的穩(wěn)定性，進一步通過激活糖酵解途徑促進結(jié)直腸癌細胞的惡性增殖。這些證據(jù)表明，在結(jié)直腸癌中m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為癌基因通過甲基化修飾上調(diào)下游癌基因或下調(diào)抑癌基因的表達水平兩條途徑促進結(jié)直腸癌細胞的惡性增殖。另外，METTL3可通過m6A-IGF2BP1-MYC、m6A-CCNE1，m6A-SOCS2-LGR5信號軸及m6A-HK2/GLUT1-IGF2BPs糖酵解途徑并可靶向WNT及TGF-β信號通路促進結(jié)直腸癌的進展。

4.2 m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3與結(jié)直腸癌細胞的侵襲遷移

Peng等[18]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌中過表達的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過上調(diào)pri-miR-1246（miRNA-1246前體）的甲基化水平而增加了與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因miRNA-1246的表達，并進一步通過下調(diào)轉(zhuǎn)移相關(guān)抑制基因SPRED2的表達導致腫瘤轉(zhuǎn)移。此外還發(fā)現(xiàn)，SPRED2通過MAPK信號通路調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究證明，MAPK可通過調(diào)節(jié)腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）調(diào)控腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。Li等[19]發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過增加SOX2的甲基化水平并以m6A-IGF2BP2依賴方式增強甲基化SOX2的穩(wěn)定性，進而靶向CCND1、MYC及POU5F1調(diào)控結(jié)直腸癌細胞的侵襲遷移。Deng等[24]研究發(fā)現(xiàn)，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3作為抑癌基因在結(jié)直腸癌中呈低水平表達，失去對MAPK信號通路中的p38/ERK抑制作用而促進結(jié)直腸癌的遷移。綜上可見，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過m6A-miRNA-1246-SPRED2-MAPK-EMT及m6A-IGF2BP2-SOX2-CCND1/MYC/POU5F1信號途徑促進結(jié)直腸癌細胞的侵襲、遷移;而METTL3通過抑制m6A-p38/ERK信號途徑促進結(jié)直腸癌細胞的侵襲、遷移則因其與大部分的研究結(jié)論相悖，暫不支持該結(jié)論。這些研究結(jié)論將為深入研究METTL3調(diào)控結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的機制提供了進一步的研究方向，并將為結(jié)直腸癌的輔助治療提供新的生物標志物。

5 小結(jié)與展望

近年來，m6A甲基化成為腫瘤研究的熱點。隨著對m6A研究的深入，發(fā)現(xiàn)m6A修飾在腫瘤的發(fā)生及進展中發(fā)揮重要功能。m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTl3在RNA甲基化修飾中行使“編碼器”的功能，通過增加功能基因的表達水平及穩(wěn)定性促進癌變的發(fā)生及腫瘤進展等功能。本文綜述了m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3通過直接上調(diào)癌基因或下調(diào)抑癌基因或通過靶向WNT、TGF-β及MAPK等信號通路促進結(jié)直腸的進展。另外，METTL3不僅可以通過基因途徑調(diào)節(jié)腫瘤的進展，它還可以通過影響腫瘤的代謝而調(diào)控其進展。根據(jù)已有研究，m6A甲基化可影響發(fā)育、免疫、代謝及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等多種生物過程;而目前對m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌中的研究僅僅是其冰山一角，對其深入的研究將有望為結(jié)直腸癌的診斷、預后以及靶向藥物的開發(fā)提供新的思路。

目前，關(guān)于METTL3在結(jié)直腸癌中功能的研究逐漸深入，但許多亟待解決的難題依然存在：第一，關(guān)于m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3在結(jié)直腸癌中是癌基因還是抑癌基因還沒有明確的定論;第二，m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3調(diào)控的靶分子及生物信號通路較多，關(guān)于他們之間的相互調(diào)節(jié)作用尚不明確;第三，m6A是一個多種調(diào)節(jié)酶相互調(diào)節(jié)、共同作用的過程，他們在調(diào)控結(jié)直腸癌進展的相互作用需要更加深入的研究。針對這些不足，需要在更大的樣本中檢測METTL3在mRNA及蛋白水平的變化及m6A水平的變化以明確METTL3調(diào)節(jié)的m6A甲基化在結(jié)直腸癌預后中的作用;進一步研究METTL3在代謝及免疫等途徑中對結(jié)直腸癌發(fā)生、進展及預后的影響并深入探索其發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的機制;深入研究RNA甲基轉(zhuǎn)移酶（METTL3、METTL14、WTAP等）、去甲基轉(zhuǎn)移酶（FTO、ALKBH5等）及甲基結(jié)合蛋白（YTHDF1、YTHDF2等）在調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌甲基化水平中的相互作用。對m6A甲基轉(zhuǎn)移酶METTL3的深入研究將可能為結(jié)直腸癌的早期診斷及預后監(jiān)測提供新的指標;并可能為結(jié)直腸癌的代謝、免疫等治療提供新的靶標。

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（收稿日期：2020-09-08）