周燕

乳腺癌是一種惡性腫瘤，發(fā)生在乳腺腺上皮組織，目前在中國的女性惡性腫瘤發(fā)病中排名為第一，隨著老齡化進(jìn)程的發(fā)生，其發(fā)病率更是逐年上升[1]。乳腺不是人體生命活動(dòng)維持的最重要器官，原位乳腺癌并沒嚴(yán)重到致命，但癌細(xì)胞增長迅速，具有浸潤性、轉(zhuǎn)移性，當(dāng)乳腺癌細(xì)胞隨血液或淋巴發(fā)生轉(zhuǎn)移，可能會發(fā)生生命危險(xiǎn)[2,3]。且晚期復(fù)發(fā)乳腺癌，可能不適用于手術(shù)治療、放療等手段，需反復(fù)治療，不僅治療周期時(shí)間長，而且易對蒽環(huán)類藥物或傳統(tǒng)紫杉醇類藥物耐受，需要多種方式如化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等聯(lián)合，因此是臨床治療的難題[4]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇以白蛋白為載體，能分散、穩(wěn)定微粒和運(yùn)載主藥，有效解決了傳統(tǒng)紫杉醇溶劑自身的毒性反應(yīng)，生物利用度不高，使用不便等問題，表現(xiàn)出較好的臨床療效。FDA批準(zhǔn)其用于聯(lián)合化療無效的轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及輔助治療6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌[5-7]。本次研究選取2018年4月至2019年5月本院收治的晚期復(fù)治乳腺癌患者51例，既往使用蒽環(huán)類治療復(fù)發(fā)后給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療，評價(jià)白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療該類患者的近期療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年4月到2019年5月于我院進(jìn)行診治的晚期乳腺癌患者51例。年齡34～75歲，平均年齡(53.5±10.7)歲；浸潤性導(dǎo)管癌42例，浸潤性小葉癌6例，其他病理類型3例；絕經(jīng)前患病17例，絕經(jīng)后患病34例；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移34例、肝轉(zhuǎn)移11例、骨轉(zhuǎn)移4例，其他3例?；驒z測：人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)陽性8例，三陰型[estrogen recepoter (ER),progesterone receptor (PR)及HER-2均為陰性]17例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①結(jié)合患者臨床癥狀，影像學(xué)檢查及病理檢查，確診為乳腺癌患者，腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]；②患者存在客觀可評價(jià)的靶病灶(至少1個(gè))；③無化療禁忌癥；④無其他系統(tǒng)的腫瘤病史；⑤既往接受過手術(shù)治療或輔助化療，復(fù)查中發(fā)現(xiàn)腫瘤組織發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、乳腺組織局部復(fù)發(fā)，或者晚期乳腺癌患者維持行化學(xué)治療無效；⑥美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分0～1分[9]；⑦KPS>70分，預(yù)計(jì)壽命>3月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，肝腎功能不全；②白蛋白或紫杉醇過敏；③中途退出。

1.3 治療方案 所有入組晚期乳腺癌患者化療方案為：白蛋白結(jié)合型紫杉醇+卡鉑，治療至少完成2周期，除非患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，不耐受，疾病進(jìn)展，死亡等情況。白蛋白結(jié)合型紫杉醇(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20183044，規(guī)格100 mg)給予260 mg/m2，30 min內(nèi)注入，第1天給藥，每21天為1個(gè)治療周期；卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181，10 ml∶100 mg)，給予0.3 g/m2加入5%葡萄糖注射液500 ml靜脈內(nèi)滴注，第2天給藥，每21天為1個(gè)治療周期，至少治療2個(gè)周期。在予以化療藥物時(shí)，同時(shí)予以抑酸、止吐、水化等對癥支持治療。

1.4 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (1)所有病灶在化療前測量作為基線。近期臨床療效評估按實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1，對病灶進(jìn)行測量，評價(jià)結(jié)果分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和病變進(jìn)展(progressive disease,PD)[10]。(2)統(tǒng)計(jì)研究患者治療后的總有效率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。ORr= (CR+PR)/總?cè)藬?shù)。DCr=(CR+PR+SD)/總?cè)藬?shù)。(3)治療前、治療后抽取空腹?fàn)顟B(tài)下外周循環(huán)血液樣本5 ml，經(jīng)3 000 r/min、10 min條件離心，獲取血清，采取酶聯(lián)免疫法檢測MK、血小板第4因子(PF4)水平。(4)不良反應(yīng)按藥物毒副反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC 4.0)進(jìn)行分級，分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度，分級越高，代表著藥物毒副作用越高[11]。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 51例患者中都可進(jìn)行近期療效評價(jià)，僅有4例 CR， 23例PR，19例SD，5例PD，所以最終總有效率(ORR)為52.9%(27/51)，疾病控制率(DCR )為90.2%(46/51)。見表1。

表1 臨床療效

2.2 血液檢驗(yàn)指標(biāo) 51例患者化療后血清MK水平、PF4水平均低于化療前，數(shù)據(jù)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

血液檢驗(yàn)指標(biāo)化療前化療后t值P值MK(pg/ml)468.18±25.520.225±0.32737.29430.0000PF4(ng/ml)675.58±30.430.345±0.1852.28100.0000

2.3 安全性評價(jià) 51例患者化療過程中，整體安全性好，未出現(xiàn)特別嚴(yán)重的不良反應(yīng)。常見的不良反應(yīng)包括：四肢麻木、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、惡心嘔吐、脫發(fā)及消化道反應(yīng)等，此類非血液學(xué)毒性輕微，未出現(xiàn)嚴(yán)重Ⅳ度毒副作用，沒有超敏反應(yīng)的發(fā)生，不影響繼續(xù)治療。不良反應(yīng)發(fā)生頻次由高到低依次為骨髓抑制、惡心嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等。Ⅰ度毒副作用共發(fā)生37例，Ⅱ度毒副作用共發(fā)生25例，Ⅲ度毒副作用共發(fā)生3例。見表3。

表3 安全性評價(jià) 例

3 討論

紫杉醇能穩(wěn)定微管抑制微管解聚，阻止細(xì)胞分裂，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，是廣譜抗癌藥。傳統(tǒng)紫杉類藥物需要助溶劑，形成膠束降低了其生物利用度，非線性療效關(guān)系，且溶劑具有一定毒性作用，患者容易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少或出現(xiàn)神經(jīng)毒性，極大的限制了傳統(tǒng)紫杉類藥物的應(yīng)用[12]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為新型的紫杉醇類藥物制劑，以人血白蛋白為載體，通過納米技術(shù)制成130 nm的凍干劑，不僅去除了預(yù)處理的不便，可直接靜脈滴注，而且白蛋白紫杉醇用藥濃度在300 mg/m2以下時(shí)，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線藥與劑量為線性關(guān)系，不同于傳統(tǒng)紫杉醇的非線性藥代動(dòng)力學(xué)曲線，醫(yī)生可根據(jù)線性關(guān)系和需要進(jìn)行用藥劑量的調(diào)整[13,14]。同時(shí)，在腫瘤組織中高表達(dá)的半胱氨酸酸性分泌性蛋白(SPARC蛋白)是白蛋白受體類似物，會吸引和黏附白蛋白，從而使白蛋白藥物復(fù)合體靶向聚集在腫瘤細(xì)胞周圍，發(fā)揮紫杉醇藥物作用，提升了抗腫瘤活性，降低了毒性反應(yīng)。因此，對于一些傳統(tǒng)紫杉醇耐藥的晚期復(fù)發(fā)患者，白蛋白結(jié)合型紫杉醇仍有顯著的療效[15,16]。通過meta分析研究了白蛋白結(jié)合型紫杉醇與溶劑型紫杉醇對乳腺癌的臨床療效與安全性，結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療乳腺癌的總緩解率優(yōu)于溶劑型紫杉醇，但在白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、感覺神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)上不存在顯著性差異，可能因?yàn)槿脒x的報(bào)道不易不足以進(jìn)行有效的Meat分析[17]。

本研究結(jié)果顯示，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在晚期復(fù)發(fā)乳腺癌有優(yōu)秀的近期臨床療效，ORR為52.9%，DCR 為90.2%。在臨床試驗(yàn)中，白蛋白結(jié)合型紫杉醇比傳統(tǒng)紫杉醇對晚期乳腺癌客觀緩解率ORR提升了一倍(37% vs 19%)，延長腫瘤進(jìn)展時(shí)間到23周[18]。越來越多的證據(jù)表明白蛋白紫杉醇在治療晚期復(fù)發(fā)乳腺癌具有明顯的優(yōu)勢。也有研究對白蛋白結(jié)合型紫杉醇不同劑量給藥進(jìn)行了研究，21 d為1個(gè)周期，第1天給藥260 mg/m2，28 d為1個(gè)周期，第1、5、18天給藥125 mg/m2，療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但不良反應(yīng)稍有差異[19]?；熀笱錗K水平、PF4水平均低于化療前(P<0.05)；其中，MK屬于血管生長調(diào)控因子，而PF4則是血小板衍生因子，二者水平降低，提示腫瘤組織生長受到抑制；本次研究復(fù)發(fā)乳腺癌化療后MK、PF4水平下降，提示化療藥物對乳腺癌病灶具有抑制作用。本研究中不良反應(yīng)發(fā)生頻次由高到低依次為骨髓抑制、惡心嘔吐、肌肉關(guān)節(jié)疼痛等。Ⅰ度毒副作用共發(fā)生37例，Ⅱ度毒副作用共發(fā)生25例，Ⅲ度毒副作用共發(fā)生3例?？赡芤?yàn)榘椎鞍鬃仙即冀o藥劑量較單次給藥劑量少，并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表現(xiàn)出更好的安全性。整體耐受性好，也未出現(xiàn)超敏反應(yīng)。

此外，一些經(jīng)濟(jì)學(xué)評估也顯示白蛋白紫杉醇具有更高的健康收益結(jié)果，獲得更好的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality adjustment life year,QALYs)[20]。但白蛋白結(jié)合型紫杉醇較傳統(tǒng)紫杉醇價(jià)格高，即使在仿制藥上市后價(jià)格仍然偏高，所以更多的臨床應(yīng)用、臨床證據(jù)偏少。本研究對應(yīng)用白蛋白紫杉醇研究并沒有做后期患者隨訪，無法評價(jià)總生存率(overall survival,OS)或無進(jìn)展生存時(shí)間(progress free survival,PFS)，期待未來有更多的臨床研究，評價(jià)其臨床應(yīng)用前景。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇給藥無需預(yù)處理，治療晚期復(fù)治乳腺時(shí)使用方便，表現(xiàn)出確切的臨床療效，而且不良反應(yīng)小，患者可耐受。