劉菊，郭鵬，王剛，王軍

(徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院麻醉科，江蘇 淮安 223002)

納布啡是一種激動拮抗型嗎啡類藥物，對κ受體呈激動作用，對μ受體呈部分拮抗作用。納布啡對血流動力學(xué)的影響甚微，可引起輕微呼吸抑制，但此種呼吸抑制具有“天花板效應(yīng)”[1]。將納布啡與μ受體激動劑芬太尼聯(lián)用可拮抗μ受體激動劑所引起的呼吸抑制等不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，納布啡可拮抗芬太尼所致呼吸抑制，并保留鎮(zhèn)痛作用[2]。在腹主動脈瘤修復(fù)術(shù)中，大劑量芬太尼的使用導(dǎo)致患者出現(xiàn)術(shù)后嚴(yán)重的呼吸抑制，Blaise等[3]使用納布啡拮抗芬太尼所致呼吸抑制研究發(fā)現(xiàn)，納布啡不僅可增加患者的呼吸頻率和每分通氣量，還可降低呼氣末二氧化碳分壓。舒芬太尼是常用的μ受體激動劑，劑量過大常導(dǎo)致惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應(yīng)[4]，有關(guān)舒芬太尼與納布啡聯(lián)合應(yīng)用影響呼吸及鎮(zhèn)痛效應(yīng)的報(bào)道較少見。本研究擬比較不同劑量納布啡和舒芬太尼聯(lián)用對婦科腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉蘇醒期呼吸及鎮(zhèn)痛評分的影響，以期為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月至2018年8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院行擇期全身麻醉腹腔鏡婦科手術(shù)患者100例，其中子宮肌瘤剝除術(shù)56例、卵巢囊腫切除術(shù)44例，所有患者均采用全憑靜脈麻醉，術(shù)前均未使用麻醉鎮(zhèn)痛類藥物。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～65歲；②體質(zhì)指數(shù)18～35 kg/m2；③美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級Ⅰ或Ⅱ級。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦；②精神、神經(jīng)疾病史；③嚴(yán)重肝、腎和心肺疾?。虎荛L期服用阿片類藥物。上述患者按照給藥方法不同分為0.9%氯化鈉組、納布啡0.1 mg/kg組、納布啡 0.2 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組，每組25例。0.9%氯化鈉組患者年齡(41.3±4.1)歲,體質(zhì)指數(shù)(24.6±2.8) kg/m2；納布啡0.1 mg/kg組年齡(41.2±3.4)歲，體質(zhì)指數(shù)(23.6±2.8) kg/m2；納布啡0.2 mg/kg組年齡(40.4±3.3)歲，體質(zhì)指數(shù)(24.1±3.2) kg/m2；納布啡0.3 mg/kg組年齡(41.1±5.2)歲，體質(zhì)指數(shù)(23.2±2.4) kg/m2。各組年齡、體質(zhì)指數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得徐州醫(yī)科大學(xué)附屬淮安醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法 患者進(jìn)入手術(shù)室后，予以上肢靜脈穿刺、右橈動脈穿刺置管，監(jiān)測動脈血壓、心電圖、脈搏血氧飽和度、熵指數(shù)。靜脈注射咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：20170806)，舒芬太尼0.5 μg/kg(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：1170516)，依托咪酯0.3 mg/kg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：20170207)，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：20091201)進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)，氣管插管后行機(jī)械通氣。麻醉維持采用微量注射泵持續(xù)輸注丙泊酚100～500 μg/(kg·min)(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：1711041)、順式阿曲庫銨1～3 μg/(kg·min)，術(shù)中調(diào)整舒芬太尼等麻醉藥物用量，維持熵指數(shù)值(反應(yīng)熵)為40～60。關(guān)閉氣腹時(shí)，停用順式阿曲庫銨，并將氧濃度調(diào)至21%；皮膚縫合結(jié)束時(shí)，停用丙泊酚，同時(shí)給予新斯的明(上海信誼金朱藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號：1710603)1 mg和阿托品0.5 mg(天津金耀藥業(yè)有限公司，批號：1708121)拮抗殘余肌松作用。術(shù)畢，納布啡0.1 mg/kg組、納布啡0.2 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組分別給予0.1 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg納布啡。0.9%氯化鈉組給予等容積的0.9%氯化鈉注射液，于1 min內(nèi)緩慢注射完畢。納布啡稀釋及給藥步驟為：將鹽酸納布啡注射液(20 mg/支)加入0.9%氯化鈉注射液稀釋至1 mg/mL，根據(jù)計(jì)算藥量抽取藥物加入 0.9%氯化鈉注射液至50 mL,于1 min內(nèi)緩慢注射完畢。給藥結(jié)束后，由不明患者分組及給藥情況的麻醉醫(yī)師觀察并記錄患者呼吸及鎮(zhèn)痛評分的變化。

1.3觀察指標(biāo) ①記錄各組患者的手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間和舒芬太尼用量。②記錄各組患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)、拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min的呼吸頻率、潮氣量。③記錄各組患者麻醉前(T1)、納布啡/0.9%氯化鈉注射液注射前(T2)、注射后15 min(T3)、注射后30 min(T4)、注射后1 h(T5)的動脈血氧分壓(partial pressure of oxygen in arterial blood，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2)。④記錄各組患者自主呼吸恢復(fù)時(shí)、拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min的鎮(zhèn)痛評分，鎮(zhèn)痛評分采用數(shù)字等級評定量表(numerical rating scale，NRS)[5]進(jìn)行疼痛評估；NRS評分法分為0～10分，疼痛程度隨NRS分值增加而加重，即0分：無痛；1～3分：輕度疼痛(對睡眠無影響)；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛(無法入睡或被痛醒)。

2 結(jié) 果

2.1各組患者手術(shù)時(shí)間、拔管時(shí)間和舒芬太尼用量比較 各組患者手術(shù)時(shí)間、舒芬太尼用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組拔管時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，納布啡0.1 mg/kg組和納布啡0.2 mg/kg組拔管時(shí)間較0.9%氯化鈉組短，納布啡0.2 mg/kg組較納布啡0.1 mg/kg組短，納布啡0.3 mg/kg組較納布啡0.2 mg/kg組長(P<0.05)。見表1。

表1 各組行婦科腹腔鏡鏡手術(shù)患者手術(shù)時(shí)間、>拔管時(shí)間和舒芬太尼用量比較

2.2各組患者不同時(shí)點(diǎn)間呼吸頻率和潮氣量比較

拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min各組呼吸頻率呈升高趨勢(P<0.05)；拔管后10 min，納布啡0.1 mg/kg組呼吸頻率較0.9%氯化鈉組明顯增加，納布啡0.2 mg/kg組呼吸頻率較納布啡0.3 mg/kg組增加(P<0.05)；拔管后20 min，各組呼吸頻率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；各組間、時(shí)點(diǎn)間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。拔管即刻、拔管后10 min、拔管后20 min各組潮氣量呈升高趨勢，不同時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3各組患者不同時(shí)點(diǎn)間PaO2和PaCO2比較 0.9%氯化鈉組、納布啡0.1 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組PaO2在T2、T3、T4呈下降趨勢，T5均升高，納布啡0.2 mg/kg組不同點(diǎn)間變化不明顯，不同時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。各組0.9%氯化鈉組、納布啡0.1 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組PaCO2T3、T4、T5呈升高趨勢，納布啡0.2 mg/kg組不同點(diǎn)間波動較小，不同時(shí)點(diǎn)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；納布啡0.2 mg/kg組T4、T5的PaCO2低于對照組，納布啡0.3 mg/kg組T4、T5的PaCO2低于納布啡0.2 mg/kg組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4各組患者不同時(shí)點(diǎn)間NRS疼痛評分比較 自主呼吸恢復(fù)和拔管即刻，各組內(nèi)臟痛NRS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；拔管后10 min、拔管后20 min，納布啡0.2 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組內(nèi)臟痛NRS評分低于0.9%氯化鈉組、納布啡0.1 mg/kg組(P<0.01)。自主呼吸恢復(fù)和拔管即刻，各組切口痛NRS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；拔管后10 min、拔管后20 min，納布啡0.3 mg/kg組切口痛NRS評分低于0.9%氯化鈉組、納布啡0.1 mg/kg組和納布啡0.2 mg/kg組(P<0.01)。見表4。

表2 各組行婦科腹腔鏡鏡手術(shù)患者不同時(shí)點(diǎn)間呼吸頻率和潮氣量比較

表3 各組行婦科腹腔鏡鏡手術(shù)患者不同時(shí)點(diǎn)間PaO2和PaCO2比較

表4 各組行婦科腹腔鏡鏡手術(shù)患者不同時(shí)點(diǎn)間NRS疼痛評分比較 [分，M(P25,P75)]

3 討 論

阿片類鎮(zhèn)痛藥物是臨床麻醉疼痛管理的主要藥物，其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是呼吸抑制。延髓腹外側(cè)區(qū)是阿片類鎮(zhèn)痛藥物改變呼吸節(jié)律的重要靶點(diǎn)，阿片受體激動劑通過作用于延髓頭端腹外側(cè)區(qū)前包欽格復(fù)合體引起呼吸頻率下降[6-7]。在大劑量芬太尼引起呼吸暫停的過程中，前包欽格復(fù)合體處μ受體的激動起重要作用[8]。早期研究顯示，μ受體和δ受體均參與呼吸與疼痛的調(diào)節(jié)[9]；但有研究表明，尾髓區(qū)的μ受體在呼吸調(diào)節(jié)中占重要地位，激活尾髓區(qū)的μ受體可抑制麻醉狀態(tài)下大鼠對高碳酸血癥的反應(yīng)[10]。μ阿片受體具有μ1、μ2、μ3三種亞型，μ1受體主要參與脊髓外鎮(zhèn)痛，而μ2受體主要與呼吸抑制等不良反應(yīng)有關(guān)，μ3受體的藥理學(xué)作用目前尚不清楚。阿片類藥物抑制通氣，主要通過降低呼吸頻率使靜息PaCO2升高，并對高CO2的通氣反應(yīng)減弱，引起CO2反應(yīng)曲線向右下方移動，從而上調(diào)窒息閾值，使低氧驅(qū)動呼吸的作用降低。

多數(shù)阿片類藥物均有出現(xiàn)再發(fā)性呼吸抑制的可能，主要由復(fù)溫、寒戰(zhàn)或其他增加肌肉灌注時(shí)，從骨骼肌釋放入循環(huán)的阿片類藥物的藥量增加所致。臨床上，納洛酮是拮抗阿片類鎮(zhèn)痛藥物所引起呼吸抑制等不良反應(yīng)的常用藥物，由于納洛酮為純阿片受體拮抗劑，可拮抗呼吸抑制和阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，故可能引起患者全身麻醉蘇醒期躁動、心律失常、高血壓等不良反應(yīng)，限制了納洛酮的臨床應(yīng)用。

納布啡使用劑量為20 mg及0.05 mg/kg、0.2 mg/kg、0.3 mg/kg時(shí)，可拮抗μ受體激動劑所引起的呼吸抑制作用，故本研究根據(jù)全身麻醉蘇醒期納布啡劑量進(jìn)行分組，呼吸功能評估依據(jù)動脈血?dú)夥治鲋蠵aO2、PaCO2，并結(jié)合呼吸頻率、潮氣量，以得到較可靠的呼吸功能參數(shù)。在全身麻醉誘導(dǎo)時(shí)，阿片類鎮(zhèn)痛藥可增強(qiáng)機(jī)體肌張力，引起胸腹壁肌肉強(qiáng)直，嚴(yán)重時(shí)可阻止有效通氣，此現(xiàn)象主要與中樞μ受體被激動有關(guān)，而激動δ受體和κ受體可緩解肌肉強(qiáng)直[11]。此外，本研究中舒芬太尼的用量較小，其呼吸抑制作用也較輕微。因此，納布啡0.3 mg/kg組呼吸功能的變化可能是納布啡與被納布啡拮抗的舒芬太尼共同作用的結(jié)果。納布啡聯(lián)合舒芬太尼使用時(shí)，兩者的不同配比可能對呼吸系統(tǒng)以及鎮(zhèn)痛效果產(chǎn)生不同的影響，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。因此，臨床使用納布啡拮抗μ受體所產(chǎn)生呼吸抑制作用時(shí)，應(yīng)充分考慮納布啡和舒芬太尼的劑量配比因素。本研究中，拔管后20 min各組呼吸頻率無明顯差異，提示納布啡所引起的呼吸抑制作用短暫而輕微；各組不同時(shí)點(diǎn)間的潮氣量均無明顯差異，其原因可能與較小劑量阿片類鎮(zhèn)痛藥對呼吸功能的影響主要是降低呼吸頻率，而本研究舒芬太尼用量較小，并未引起潮氣量的明顯變化有關(guān)。Haw等[12]的研究顯示，兩種阿片類激動劑納布啡和布托啡諾均能顯著改善固定化山羊的呼吸功能，可部分逆轉(zhuǎn)埃托啡誘導(dǎo)的固定化，且布托啡諾的陽性反應(yīng)較納布啡強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，拔管后10 min納布啡0.2 mg/kg組的呼吸頻率明顯增加，PaO2提高，拔管時(shí)間縮短；納布啡0.3 mg/kg組呼吸參數(shù)未見明顯改善，可能與納布啡劑量增大，其抑制呼吸的作用相應(yīng)增大有關(guān)。相關(guān)研究表明，使用0.3～0.5 mg/kg納布啡時(shí)，呼吸抑制作用最強(qiáng)，與0.15～0.25 mg/kg嗎啡的呼吸抑制作用相當(dāng)[13]。Penning等[14]使用納布啡拮抗硬膜外注射嗎啡所引起呼吸抑制作用的研究發(fā)現(xiàn)，0.3 mg/kg納布啡可明顯改善患者的呼吸狀況，本研究結(jié)果與上述研究不一致，可能與μ受體激動劑的種類、用量、給藥方式以及手術(shù)類型等差異所造成的呼吸抑制嚴(yán)重程度不同有關(guān)。

婦科腹腔鏡手術(shù)的術(shù)后疼痛包括定位明確的軀體痛和定位廣泛的內(nèi)臟痛，尤以內(nèi)臟痛為主。與軀體痛相比，內(nèi)臟痛定位不確切，僅為主觀不適，表現(xiàn)為惡心嘔吐、出汗等癥狀，常伴隨焦慮、煩躁等負(fù)面情緒，嚴(yán)重時(shí)可影響患者心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的功能。研究顯示，舒芬太尼用于腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后鎮(zhèn)痛效果較好[15-16]。阿片類藥物中，與鎮(zhèn)痛密切相關(guān)的主要有μ阿片受體和κ阿片受體，μ阿片受體主要介導(dǎo)脊髓水平以上的鎮(zhèn)痛，κ阿片受體主要介導(dǎo)脊髓水平的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及去欣快作用[17]。研究指出，μ阿片受體激動劑舒芬太尼主要針對切口痛，對內(nèi)臟痛的鎮(zhèn)痛效果欠佳[18]。有研究表明，對內(nèi)臟痛的管理主要通過激動分布于外周的κ阿片受體實(shí)現(xiàn)[19]。Kubica-Cielińska和Zielińska[20]的研究顯示，納布芬可逆轉(zhuǎn)其他阿片類藥物的不良反應(yīng)(如瘙癢、尿潴留)，且惡心和嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率較低，對鎮(zhèn)痛性能無顯著影響。本研究結(jié)果中，采用κ阿片受體激動劑納布啡進(jìn)行麻醉蘇醒期鎮(zhèn)痛的納布啡0.2 mg/kg組、納布啡0.3 mg/kg組患者術(shù)后的內(nèi)臟痛明顯緩解；與納布啡0.2 mg/kg組相比，納布啡0.3 mg/kg組內(nèi)臟痛評分未明顯降低。隨著納布啡劑量的增加，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)并未提高，但納布啡0.3 mg/kg組患者術(shù)后切口痛NRS評分增加，可能與納布啡過度拮抗舒芬太尼的鎮(zhèn)痛作用，影響了其對切口痛的鎮(zhèn)痛效果有關(guān)。本研究也存在一定的局限性，納入研究對象較少，且未對患者進(jìn)行后期隨訪。

綜上所述，0.2 mg/kg納布啡可減輕婦科腹腔鏡手術(shù)患者全身麻醉蘇醒期舒芬太尼所引起的呼吸抑制，并提高鎮(zhèn)痛效果，有利于早期拔管。