李麗曼 劉曉琦

【關(guān)鍵詞】 別嘌醇;痛風(fēng);高尿酸血癥;不良反應(yīng)

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.03.082

別嘌醇是自20世紀(jì)60年代以來全球痛風(fēng)和高尿酸血癥患者的一線降尿酸藥物。別嘌醇可引起藥物過敏反應(yīng)， 包括輕度斑丘疹或危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs）， 如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）和嗜酸性粒細(xì)胞增多癥和全身性的藥物反應(yīng)。別嘌醇誘導(dǎo)的皮膚藥物不良反應(yīng)（CADRs）被認(rèn)為是與藥物代謝和免疫應(yīng)答相關(guān)的環(huán)境和遺傳因素之間相互作用的復(fù)雜過程。最近的藥物遺傳學(xué)研究表明， 人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*58∶01等位基因與別嘌呤醇誘導(dǎo)的CADRs的關(guān)系密切[1]， 但在不同人群中存在較大差異。本文主要通過結(jié)合案例， 探討別嘌呤醇誘導(dǎo)的CADRs相關(guān)危險(xiǎn)因素， HLA-B*58∶01與別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性和臨床實(shí)踐中的意義。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者， 女， 70歲， 因“心悸、氣促伴全身皮疹3 d”入院?；颊?周前無明顯誘因出現(xiàn)心悸、氣促， 伴有胸前區(qū)隱痛不適及腰部酸痛， 與活動(dòng)無明顯關(guān)系， 訴伴有低熱， 具體體溫不詳。7月22日開始出現(xiàn)全身多處散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 為紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢， 自覺胸前區(qū)不適、氣促、皮疹等不適較前無好轉(zhuǎn)。于7月24日入院進(jìn)一步治療?；颊哂行姆款潉?dòng)（房顫）病史2年， 1個(gè)月前（6月12日）因“非ST段抬高型心肌梗死”行冠脈造影示：冠心病， 二支病變， 于左前降支（LAD）行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（PCI）術(shù)。出院后規(guī)律服用藥物治療（氯吡格雷、達(dá)比加群、替米沙坦、氨氯地平、美托洛爾、瑞舒伐他?。；颊咭蚰蛩岣撸ㄑ蛩幔?04.0 μmol/L）， 6月21日開始服用別嘌醇緩釋膠囊250 mg， 1次/d， 降尿酸治療。入院查體：體溫（T）為36.8℃， 脈搏（P）為105次/min， 呼吸（R）為20次/min，?血壓149/77 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）， 全身可見全身多處散在皮疹， 主要位于后背部、前胸部、腹部， 為紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢， 神志清晰， 無特殊面容， 頸靜脈正常， 雙肺呼吸音清， 未聞及干濕性啰音， 心率96次/min， 心律不齊， 各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音， 無雙下肢浮腫。入院診斷：藥物性皮炎（重癥）;冠心病， 二支病變（PCI術(shù)后）;心房顫動(dòng);高血壓2級(jí)（很高危組）;高尿酸血癥。

患者入院后停用瑞舒伐他汀、別嘌醇等可能引起過敏的藥物。治療上給予補(bǔ)鉀、抗血小板、抗凝、抗過敏等治療。7月25日皮膚科會(huì)診， 考慮藥物性皮炎可能性大， 7月25日開始給予甲強(qiáng)龍40 mg+靜脈用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 靜脈滴注。7月31日HLA-B*58∶01基因檢測：陽性++， 考慮過敏與別嘌醇相關(guān)。8月2日， 患者皮疹減輕， 免疫球蛋白G（IgG）為43.8 g/L， 停用靜脈用人免疫球蛋白， 繼續(xù)給予甲強(qiáng)龍40 mg， 1次/d， 靜脈滴注。8月6日復(fù)查IgG為27.8 g/L，?與8月2日相比明顯下降， 8月7日開始繼續(xù)給予靜脈用人免疫球蛋白20 g， 1次/d， 靜脈滴注（共5 d）;復(fù)查谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為136 U/L， 谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）為102 U/L;轉(zhuǎn)氨酶升高， 甲強(qiáng)龍改為30 mg/， 1次/d， 靜脈滴注;并給于腺苷蛋氨酸針1000 mg， 1次/d， 靜脈滴注， 口服雙環(huán)醇片25 mg， 3次/d;護(hù)肝降酶。8月10日復(fù)查IgG：40.50 g/L， ALT：57 U/L↑， AST：31 U/L。8月13日患者全身皮疹較前明顯消退， 無胸悶、心悸等不適， 予帶藥出院。甲潑尼龍片30 mg， 1次/d;依巴斯汀片10 mg， 1次/d。1周后皮膚科門診復(fù)診。

2 討論

別嘌醇是臨床上常用的降尿酸藥物， 也是引起重癥藥疹的常見藥物之一。大約0.4%的新使用者觀察到別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)， 死亡率高達(dá)9%～32%[2]。結(jié)合病例， 探討與別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的臨床特征， 危險(xiǎn)因素以及HLA-B*58∶01與其的關(guān)聯(lián)性。

2. 1 別嘌醇藥疹的臨床特征 患者為70歲的老年女性， 入院前有服用別嘌醇（250 mg， 口服， 1次/d， 共31 d）， 有低熱， 紅色皮疹， 凸起于表面， 伴輕度瘙癢。入院后生化檢查提示有肝功能異常（ALT：58 U/L;AST：70 U/L）。饒晶等[3]對(duì)22例別嘌醇藥疹臨床分析發(fā)現(xiàn)， 別嘌醇藥疹的臨床特點(diǎn)：多為老年患者;潛伏期長， 平均為18.8 d;有發(fā)熱伴伴全身乏力， 關(guān)節(jié)酸痛等癥狀， 皮疹類型多樣， 白細(xì)胞升高， 肝、腎功能異常等?；颊叩陌l(fā)病歷程及臨床特點(diǎn)， 與文獻(xiàn)描述頗為相似。

2. 2 別嘌醇誘導(dǎo)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素 別嘌呤醇誘導(dǎo)的CADRs， 到目前為止， 已經(jīng)充分研究了諸如吸煙， 酗酒， 藥物相互作用， 既往疾病（如糖尿病、慢性腎?。┖筒《靖腥镜纫蛩?。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)[4]， 與白人或西班牙人相比， 黑人、亞洲人和夏威夷原著居民或太平洋島民的別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（AASCARs）的多變量調(diào)整RR分別為3.00[95%CI（2.18， 4.14）]、3.03[95%CI（1.72， 5.34）]和6.68[95%CI（ 4.37， 10.22）]。女性、年齡≥60歲、慢性腎臟疾病和初始別嘌醇劑量> 100 mg /d的AASCARs風(fēng)險(xiǎn)分別增加2.5倍、1.7倍、2.3倍和1.9倍。高危種族或族裔（黑人、亞洲人或夏威夷原著居民或太平洋島民）的老年女性（≥60歲）住院AASCARs的風(fēng)險(xiǎn)比低風(fēng)險(xiǎn)種族或族裔（白人或西班牙裔）的低齡男性高出12倍。

別嘌醇誘導(dǎo)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)， 除已知的因素外， 與種族、性別、年齡、給藥劑量等相關(guān)。結(jié)合本案例患者信息， 其危險(xiǎn)因素主要有亞洲人、女性、老年（70歲）、別嘌醇的初始劑量（250 mg， 1次/d）。

2. 3 HLA-B*58∶01在不同人群、地區(qū)的分布 HLA-B*58∶01存在種族、地區(qū)差異。在東亞人群中， HLA-B*58∶01最常見于漢族人群（13.3%～20.4%）， 緊隨其后的是韓國人口（12.2%）和泰國人口（8.1%）。與東亞人群相比， HLA-B*58∶01等位基因在歐洲人中更少見（1.5%～5.2%）[5]。馬曉等[6]對(duì)中華骨髓庫891793例中國大陸人群行HLA高分辨分型， 并按31個(gè)省市自治區(qū)分層， 結(jié)果提示：中國大陸人群HLA-B*58∶01基因陽性率呈現(xiàn)南方人群中較其他地區(qū)高;按省市自治區(qū)分類， 陽性率較高的分別為福建（28.43%）、廣西（20.75%）、海南（20.20%）、廣東（19.66%）、浙江（18.38%）?；颊邼h族人， 祖籍廣東， HLA-B*58∶01基因陽性率增加?；颊咴谧≡浩陂g進(jìn)行了HLA-B*58∶01基因檢測， 結(jié)果提示為陽性。

2. 4 HLA-B*58∶01與別嘌醇皮疹的相關(guān)性 HLA-B*58∶01與別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)密切相關(guān)。朱鑫方等[7]在269 例服用別嘌呤醇患者中檢測到HLA-B*58∶01 基因陽性標(biāo)本32例（11.9%）， 發(fā)生嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)患者該基因攜帶率高達(dá)50%（χ2=20.51， P<0.05）， 出現(xiàn)SJS或中毒性表皮壞死松解（TEN）的患者100% 攜帶有HLA-B*58∶01基因。一項(xiàng)多中心回顧性研究[8]， 共納入來自中國19個(gè)中心漢族血統(tǒng)的266例患者（92例別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)患者， 75例別嘌呤醇耐受患者和99例健康志愿者）。嚴(yán)重皮膚藥物不良反應(yīng)患者中有87例（95%）HLA-B *58∶01陽性;耐受患者中有9例（12%）HLA-B*58∶01陽性。對(duì)于輕微皮膚藥物不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性較弱。相關(guān)研究中， 6例患有惡性胸腔積液（MPE）的患者中只有1例（16.6%）檢測出HLA-B*58∶01陽性[4]。

2. 5 檢測HLA-B*58∶01的臨床意義 別嘌醇是一種價(jià)格合理的藥物， 在使用別嘌呤醇之前檢測HLA-B*58∶01的基因型可降低避免別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。然而， 它不是100%預(yù)測， HLA-B*58∶01對(duì)別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)預(yù)測的敏感性和特異性分別為94.6%和88.0%[9]。在一項(xiàng)薈萃分析中[10]， 發(fā)現(xiàn)HLA-B*58∶01與歐洲和日本人群中的別嘌醇誘導(dǎo)的TEN和SJS相關(guān)， 敏感度為50%～60%（匯總敏感度為56%）。在韓國、泰國、撒丁島意大利人和漢族人群中的敏感度為80%～100%（匯總敏感度為97%）。HLA-B*58∶01陽性對(duì)漢族家庭別嘌醇暴露的表型反應(yīng)有明顯的影響。HLA-B*58∶01應(yīng)用于漢族患者在使用別嘌醇之前篩查該藥誘導(dǎo)的SJS的風(fēng)險(xiǎn)， 特別是有家庭成員經(jīng)歷過這種嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者[11]。使用前檢測HLA-B*58∶01對(duì)于亞洲人和非洲裔美國人來說是經(jīng)濟(jì)有效的， 但對(duì)于美國的白人或西班牙人則不然[12]。

HLA-B*58∶01等位基因與別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)密切相關(guān)， 其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度因不同種族而異。在高風(fēng)險(xiǎn)、高HLA-B*58∶01陽性率的人群中， HLAB*58∶01的常規(guī)篩查不僅可以預(yù)防別嘌呤醇引起的嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)， 還可以降低治療過程中的死亡率。

結(jié)合患者的特征， 該患者使用使用別嘌的危險(xiǎn)因素較多， 發(fā)生因別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此， 對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者， 開始使用別嘌醇前檢測HLA-B*58∶01基因， 不建議別嘌醇從小劑量（<100 mg/d）開始服用， 盡可能將風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

綜上所述， 別嘌醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)與多因素相關(guān)。隨著藥物遺傳學(xué)和免疫學(xué)的研究進(jìn)展， HLA-B*58∶01 是目前研究最多、也是比較公認(rèn)的與別嘌醇嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)的等位基因。臨床藥物基因組學(xué)實(shí)施聯(lián)合會(huì)發(fā)布的指南建議， 在任何人群中， 別嘌呤醇應(yīng)被視為HLA-B*58∶01等位基因攜帶者的禁忌證。到目前為止， 中國關(guān)于高尿酸血癥和痛風(fēng)的最新指南尚未要求在服用別嘌呤醇之前篩查HLAB* 58∶01。對(duì)于高?；颊?， 通過檢測該基因來指導(dǎo)選擇藥物， 盡量減少甚至避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)， 減少患者不必要的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

[1] Jung JW， Kim DK， Park HW， et al. An effective strategy to prevent allopurinol-induced hypersensitivity by HLA typing. Genet Med， 2015（17）：807-814.

[2] Ramasamy SN， Korb-Wells CS， Kannangara DR， et al. Allopurinol hypersensitivity： a systematic review of all published cases. Drug Saf， 2013（36）：953-980.

[3] 饒晶， 石慶， 趙靜. 別嘌呤醇藥疹22例臨床分析. 長江大學(xué)學(xué)報(bào)， 2014， 11（36）：82-83.

[4] Sarah F， Na Lu， Kimberly G， et al. Racial/ethnic variation and risk factors for allopurinolassociated severe cutaneous adverse reactions： a cohort study. Ann Rheum Dis， 2018， 77（8）：1187-1193.

[5] Jarjour S， Barrette M， Normand V， et al. Genetic markers associated with cutaneous adverse drug reactions to allopurinol： a systematic review. Pharmacogenomics， 2015， 16（7）：755-767.

[6] 馬曉， 張志欣， 蔡劍平， 等. 中國高尿酸血癥患者HLA-B*58∶01基因的人群分布. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 37 （24）：3395-3399.

[7] 朱鑫方， 鄒和建， 方勇， 等. 別嘌呤醇引起皮膚不良反應(yīng)與HLA-B*58∶01基因相關(guān)性研究. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志， 2016， 37 （24）：3395-3399.

[8] 劉威， 黎穎然， 張文淵， 等. 中國漢族人群HLA-B*58∶01等位基因與別嘌醇引起嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的Meta分析. 今日藥學(xué)， 2019， 29（3）：43-47.

[9] Cheng L， Xiong Y， Qin CZ， et al. HLA-B*58：01 is strongly associated with allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in Han Chinese patients： a multicentre retrospective case-control clinical study. Br J Dermatol， 2015， 173（2）：555-558.

[10] Yu KH， Yu CY， Fang YF. Diagnostic utility of HLA-B*58∶01 screening in severe allopurinol hypersensitivity syndrome： an updated systematic review and meta-analysis. Int J Rheum Dis， 2017（20）：1057-1071.

[11] Lee MH， Stocker SL， Williams KM， et al. HLA-B*58∶01 should be used to screen for risk of Stevens-Johnson syndrome in family members of Han Chinese patients commencing allopurinol therapy. J Rheumatol， 2013（40）：96-97.

[12] Jutkowitz E， Dubreuil M， Lu N， et al. The cost-effectiveness of HLA-B*58∶01 screening to guide initial urate-lowering therapy for gout in the United States. Semin Arthritis Rheum， 2017（46）：594-600.

[收稿日期：2019-06-18]