凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程影響的研究進(jìn)展

張文鋮，龔俊波，董偉兵，吳送姑

（1 天津大學(xué)化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300072； 2 青海民族大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，青海西寧810007）

引 言

傳統(tǒng)溶液結(jié)晶在晶習(xí)的調(diào)控和多晶型的篩選等方面有時(shí)不能達(dá)到預(yù)期和行業(yè)的需求，因此，研究者開(kāi)發(fā)了一種新的結(jié)晶方法——凝膠相結(jié)晶。凝膠劑通過(guò)非共價(jià)相互作用或者化學(xué)鍵自組裝為一維纖維狀長(zhǎng)鏈，再由這些纖維狀長(zhǎng)鏈糾纏在一起，最終形成凝膠的骨架。通過(guò)表面張力將溶劑分子吸附在凝膠骨架中，就形成了凝膠。

在凝膠中由于受到擴(kuò)散限制，體系可以達(dá)到較高的過(guò)飽和度且不會(huì)爆發(fā)成核，這就是凝膠可以獲得亞穩(wěn)相單晶的原因[1]，并且溶質(zhì)分子被連續(xù)地傳遞到生長(zhǎng)面使得晶體的生長(zhǎng)更加規(guī)則；凝膠還起到“軟”基質(zhì)的作用，它保持晶體形貌并減少晶體和結(jié)晶器壁之間或者晶體和其他晶體之間的相互作用。因此可以獲得具有特定晶面的三維單晶[2-3]；同時(shí)凝膠介質(zhì)為結(jié)晶過(guò)程提供了一個(gè)特定的化學(xué)環(huán)境，從而可以實(shí)現(xiàn)普通溶液結(jié)晶難以得到甚至無(wú)法得到的結(jié)果。由于凝膠相結(jié)晶具有多種優(yōu)勢(shì)，因此引發(fā)了研究人員的廣泛關(guān)注。

本文主要針對(duì)凝膠在結(jié)晶過(guò)程中的作用進(jìn)行討論，可以實(shí)現(xiàn)晶型、晶習(xí)和粒度的調(diào)控。首先總結(jié)了高分子凝膠、超分子凝膠和無(wú)機(jī)凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程的控制；其次簡(jiǎn)單介紹了微凝膠對(duì)成核和生長(zhǎng)過(guò)程的影響；最后對(duì)凝膠結(jié)晶未來(lái)發(fā)展的方向進(jìn)行了展望。

1 高分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

凝膠作為結(jié)晶介質(zhì)已有一個(gè)多世紀(jì)的歷史，凝膠相結(jié)晶最初主要用于生物礦化機(jī)理的研究以及高質(zhì)量的無(wú)機(jī)物和蛋白質(zhì)的單晶的制備[4]。后來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)凝膠相結(jié)晶對(duì)小分子（氨基酸等）結(jié)晶過(guò)程中的晶習(xí)調(diào)控和多晶型篩選等方面取得了顯著成果，于是研究人員就將凝膠相結(jié)晶作為一種新的結(jié)晶技術(shù)，得到溶液中難以得到或者無(wú)法得到的產(chǎn)品。凝膠在溶質(zhì)分子結(jié)晶過(guò)程中的作用主要如下：大部分情況下，凝膠在結(jié)晶過(guò)程中作為一種惰性介質(zhì)；在部分情況下，凝膠介質(zhì)可以影響晶體的晶型、手性和晶習(xí)；極個(gè)別情況下，凝膠可以結(jié)合到晶體結(jié)構(gòu)中，從而產(chǎn)生復(fù)合材料[5-6]。到目前為止，研究人員已經(jīng)對(duì)天然高分子凝膠、超分子水凝膠、超分子有機(jī)凝膠以及無(wú)機(jī)凝膠等介質(zhì)中的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了研究。本章主要介紹了高分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶，不同高分子凝膠介質(zhì)的分類(lèi)，其對(duì)結(jié)晶過(guò)程的調(diào)控以及各自優(yōu)缺點(diǎn)如表1所列。

1.1 天然高分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

高分子凝膠主要是由大分子（瓊脂、明膠等）或者聚合物（聚酯、聚酰胺等）通過(guò)化學(xué)交聯(lián)（化學(xué)鍵）或者物理交聯(lián)（氫鍵等）產(chǎn)生的。當(dāng)高分子凝膠是通過(guò)強(qiáng)化學(xué)交聯(lián)產(chǎn)生時(shí)，是不可逆的；當(dāng)高分子凝膠是通過(guò)物理交聯(lián)產(chǎn)生時(shí)，是熱可逆的。下面主要介紹天然高分子凝膠（瓊脂糖凝膠、明膠凝膠）以及合成高分子凝膠在結(jié)晶介質(zhì)中的作用。

1.1.1 瓊脂糖凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶 瓊脂是一種從紅藻中提取出來(lái)的天然高分子多糖。瓊脂去掉帶有硫酸酯(鹽)、葡萄糖醛酸和丙酮酸醛的瓊脂果膠部分即可得到瓊脂糖。雖然瓊脂和瓊脂糖都可形成凝膠，但是相比于瓊脂，瓊脂糖是不帶電荷的中性物質(zhì)，不會(huì)對(duì)溶質(zhì)分子產(chǎn)生影響，因此，研究人員主要使用瓊脂糖作為結(jié)晶的介質(zhì)。瓊脂糖凝膠介質(zhì)主要用于無(wú)機(jī)材料[7-11]、蛋白質(zhì)[12-14]和氨基酸[4,11,15]的結(jié)晶。

2003 年，Yang 等[7]在瓊脂糖凝膠中首次得到了星形的方解石（CaCO3）晶體，如圖1所示。通過(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間、凝膠濃度和反應(yīng)濃度等因素的研究，他們認(rèn)為結(jié)晶過(guò)程中瓊脂糖凝膠主要控制反應(yīng)物的離子擴(kuò)散過(guò)程。2007 年，Li 等[10]利用TEM 觀察了在瓊脂糖水凝膠中生長(zhǎng)的方解石晶體的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)凝膠中形成的方解石晶體內(nèi)部充滿了孔隙，這表明晶體被分成較小的微晶（數(shù)百納米），晶橋?qū)⑦@些微晶連接在一起?？椎拇笮》秶鸀?0～364 nm，平均孔徑為（190±82）nm。同時(shí)他們通過(guò)水溶蝕的方法證明晶體中孔的形成和凝膠中的瓊脂糖分子有關(guān)，這項(xiàng)工作表明凝膠法是一種制備具有大的內(nèi)表面積而不破壞晶體組分完整性的單晶的方法。

Duffus 等[8]在對(duì)瓊脂糖凝膠介質(zhì)中KCl 結(jié)晶過(guò)程的研究中，發(fā)現(xiàn)瓊脂糖凝膠能夠降低氯化鉀水溶液的有效過(guò)飽和度。Li 等[9]通過(guò)碳酸銨方法在瓊脂糖水凝膠（1%）中生長(zhǎng)方解石晶體。對(duì)方解石晶體的結(jié)構(gòu)研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，瓊脂糖納米纖維的三維網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)結(jié)合到方解石的單晶中，并且證實(shí)了凝膠和晶體之間存在一定的相互作用。因此，這項(xiàng)工作對(duì)于理解生物礦物的結(jié)構(gòu)和形成以及開(kāi)發(fā)新的高表面積單晶復(fù)合材料具有重要意義。

表1 不同高分子凝膠介質(zhì)的對(duì)比Table 1 Comparison of different polymer gel media

圖1 在瓊脂糖凝膠中30℃生長(zhǎng)24 h獲得的CaCO3晶體的SEM圖[7]Fig.1 SEM images of CaCO3 crystals obtained in agarose after incubation at 30℃for 24 h [7]

此外，可以使用生物聚合物凝膠的手性來(lái)影響結(jié)晶產(chǎn)品如NaClO3的手性。NaClO3從純水溶液中晶體生長(zhǎng)得到D-型和L-型晶體呈50∶50 的統(tǒng)計(jì)分布。Petrova等[11]在瓊脂糖凝膠中通過(guò)改變凝膠化條件可以使產(chǎn)品中D-型和L-型晶體的比例發(fā)生變化。

瓊脂糖凝膠介質(zhì)可以通過(guò)減少對(duì)流并防止晶體沉淀產(chǎn)生一個(gè)類(lèi)似微重力的環(huán)境，從而生成高質(zhì)量的蛋白質(zhì)晶體[14]。Sugiyama 等[12]在2.0%瓊脂糖凝膠中，使用多種結(jié)晶方法使奇異果甜蛋白和彈性蛋白酶結(jié)晶。通過(guò)和非凝膠介質(zhì)中制備的晶體對(duì)比，他們發(fā)現(xiàn)晶體結(jié)構(gòu)不受高濃度瓊脂糖凝膠的影響。因此，這項(xiàng)工作提供了一種半固體凝膠介質(zhì)進(jìn)行有效保護(hù)蛋白質(zhì)晶體的技術(shù)，使它們可以被處理和運(yùn)輸而不影響任何后來(lái)的晶體學(xué)分析。Matsumura等[13]也在2.0%瓊脂糖凝膠中得到了木聚糖酶、胰島素和葡萄糖異構(gòu)酶的高質(zhì)量的結(jié)晶，如圖2 所示。以上研究表明在凝膠介質(zhì)中生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)晶體更適合用于蛋白質(zhì)晶體的晶體學(xué)表征和分析。

圖2 在半固體瓊脂糖凝膠中生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)晶體的照片[13]Fig.2 Photographs of protein crystals grown in semi-solid agarose gel[13]

Petrova 等[4]通過(guò)比較在瓊脂糖、角叉菜膠和明膠凝膠中生長(zhǎng)的晶體的形態(tài)與從純水溶液生長(zhǎng)的晶體形態(tài)以及從含有各種濃度的相關(guān)單體、離子和共溶劑的溶液生長(zhǎng)的晶體形態(tài)發(fā)現(xiàn)，天然多糖聚合物可能是比低分子量添加劑更有效的晶體生長(zhǎng)改性劑。Tasnim 等[15]從瓊脂糖凝膠中得到了兩種不同形貌的甘氨酸晶體(圖3)：從溶液界面自發(fā)成核或通過(guò)非光化學(xué)激光誘導(dǎo)成核（NPLIN）在空氣-溶液界面得到樹(shù)枝狀晶體，而通過(guò)激光誘導(dǎo)成核得到恒星狀晶體。這表明瓊脂糖凝膠介質(zhì)中進(jìn)行小分子（如甘氨酸）的結(jié)晶時(shí)，會(huì)產(chǎn)生和溶液結(jié)晶產(chǎn)品不同的形貌，并且在瓊脂糖凝膠中結(jié)晶時(shí)，還可以通過(guò)激光誘導(dǎo)來(lái)改變晶體的形貌。

1.1.2 明膠介質(zhì)中的結(jié)晶 明膠是由動(dòng)物膠原水解得到的一類(lèi)蛋白質(zhì)，因此它具有很好的生物相容性，而且可以和水形成熱可逆的水凝膠，這使得明膠在生物礦化以及大分子的結(jié)晶等很多領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用。Grassmann 等[16]通過(guò)離子擴(kuò)散的方法得到了對(duì)稱(chēng)的圓筒狀的碳酸鈣晶體，如圖4所示。雖然晶體在生長(zhǎng)過(guò)程中摻入了很多有機(jī)物，但是這種形貌的形成是晶體周?chē)瘜W(xué)環(huán)境造成的，同時(shí)他們發(fā)現(xiàn)這種形貌和一些生物礦物相似，說(shuō)明在這樣的化學(xué)環(huán)境中可能發(fā)生生物結(jié)晶。Huang 等[17]對(duì)該過(guò)程進(jìn)行了進(jìn)一步的研究確認(rèn)，最終的晶體是方解石-明膠復(fù)合材料。

圖3 瓊脂糖水凝膠中觀察到的甘氨酸兩種晶習(xí)[15]Fig.3 Two morphologies of glycine crystals observed in aqueous agarose gels [15]

圖4 明膠介質(zhì)中生長(zhǎng)7 d得到的方解石晶體SEM圖[16]Fig.4 Morphology of a calcite particle isolated from middle section of gelation growth medium after 7 days as imaged by SEM[16]

Yucel等[18]在明膠介質(zhì)中得到了乳糖的晶體，并且使用超聲衰減測(cè)量技術(shù)（2.25 MHz 中心頻率）研究25°C 下明膠（1.5%和3%）凝膠的乳糖（43%和46%）晶體，結(jié)合濁度（500 nm）和等溫量熱測(cè)量，結(jié)果表明明膠濃度對(duì)乳糖的結(jié)晶動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。

1.2 合成高分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

天然高分子水凝膠制備的過(guò)程中需要升溫至凝膠劑熔化，溫度較高，如果用于蛋白質(zhì)等物質(zhì)的結(jié)晶，可能會(huì)使蛋白質(zhì)變質(zhì)失活；同時(shí)由于天然高分子種類(lèi)比較少，不能根據(jù)需要定制特定的凝膠劑，所以到目前為止，研究人員對(duì)天然高分子凝膠中的結(jié)晶研究并不是很多。合成高分子凝膠可以避免這些問(wèn)題，所以大部分研究都是針對(duì)合成高分子凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響。

Pauchet 等[1]在四甲氧基硅烷（TMOS）的水解和縮合獲得的凝膠介質(zhì)中得到了（±）-莫達(dá)非尼的單晶。對(duì)于（±）- 莫達(dá)非尼，溶液中結(jié)晶通常會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定的外消旋晶型Ⅰ和亞穩(wěn)外消旋晶型Ⅲ的混晶。到目前為止，從來(lái)沒(méi)有獲得足夠大小的亞穩(wěn)外消旋晶型Ⅲ的單晶，因?yàn)槿芤褐薪咏鼰崃W(xué)平衡的結(jié)晶總是產(chǎn)生晶型Ⅰ的單晶，即最穩(wěn)定的晶型。純晶型Ⅲ只能通過(guò)遠(yuǎn)離平衡的結(jié)晶方式（如沉淀）獲得。通過(guò)在凝膠中結(jié)晶（±）- 莫達(dá)非尼，他們除了得到以上兩種晶型外，還首次得到了晶型Ⅰ的孿晶。

纖維素是一種豐富的天然生物聚合物，植物纖維經(jīng)過(guò)酸水解之后成為納米晶形式——纖維素納米晶體（CNCs），其高度有序并且具有低密度和高縱橫比。CNCs 上大量的羥基決定了其表面可以很容易地被修飾，例如通過(guò)羧化、硅烷化、乙?；萚19]。納米纖維素已經(jīng)顯示出通過(guò)使用非常簡(jiǎn)單的方法形成三維網(wǎng)絡(luò)從而形成水凝膠的能力，例如增加懸浮液中納米纖維素的濃度、水熱處理和超聲處理[20-22]。這些水凝膠及其衍生物，包括膜、薄膜和氣凝膠，已經(jīng)應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，例如細(xì)胞包封和藥物的控制釋放[23-25]。由于CNCs 的表面可調(diào)性，可以進(jìn)行修飾得到具有疏水表面的凝膠骨架，通過(guò)結(jié)合有機(jī)溶劑可以作為藥物結(jié)晶的凝膠介質(zhì)[26-27]。Ruiz-Palomero 等[26]使用羧基化納米纖維素在陽(yáng)離子表面活性劑存在下形成0.3%的有機(jī)凝膠作為介質(zhì)來(lái)控制藥物的固體形式。他們制備出了新的磺胺吡啶溶劑化物，改變了產(chǎn)品的形貌并得到了磺胺甲唑的十八烷基銨鹽。這項(xiàng)工作表明使用凝膠相結(jié)晶在藥物的固體形式篩選方面具有較好的應(yīng)用前景，特別是在尋找難以成核或動(dòng)力學(xué)不占優(yōu)勢(shì)的固體形態(tài)方面。Banerjee 等[27]通過(guò)氧化纖維素納米晶體（CNCs）并將其與含胺表面活性劑——十八烷基胺（ODA）在二甲基亞砜（DMSO）中混合來(lái)制備凝膠，并且優(yōu)化了這些凝膠的組成和制備條件。在凝膠化之前將API（磺胺甲唑、磺胺吡啶和磺胺甲嘧啶）加入混合物中，API 在物理凝膠的疏水區(qū)域中結(jié)晶。他們發(fā)現(xiàn)從凝膠中回收的磺胺甲唑是無(wú)定形；磺胺吡啶為晶型Ⅰ，Ⅲ和Ⅳ的混晶；磺胺甲嘧啶為晶型Ⅰ和Ⅱ的混晶。該研究表明，可以使用表面改性的納米纖維素凝膠調(diào)控藥物晶體的晶型。

由于瓊脂糖凝膠的制備需要升溫到80℃溶解，在使用這種凝膠進(jìn)行蛋白質(zhì)的結(jié)晶時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)失活。因此，Sugiyama 等[28]使用由合成聚合物制成的熱可逆凝膠化聚合物（TGP）代替來(lái)自天然聚合物的瓊脂糖水凝膠進(jìn)行蛋白質(zhì)（彈性蛋白酶（ELS），葡萄糖異構(gòu)酶（GI）和溶菌酶（LZM））的結(jié)晶。TGP 是一種水溶性聚合物，最初是作為組織工程的細(xì)胞培養(yǎng)基而開(kāi)發(fā)的[29]。這種通過(guò)TGP進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)晶的新方法加速了蛋白質(zhì)晶體學(xué)結(jié)構(gòu)的研究。

2 超分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

除了有大量關(guān)于高分子聚合物凝膠的報(bào)道外[30]，基于超分子聚合物的凝膠，即小分子量凝膠（LMWGs）在近幾十年來(lái)也引起了人們的廣泛關(guān)注，它們已大量應(yīng)用于技術(shù)研究領(lǐng)域[31-34]。超分子凝膠起源于小分子通過(guò)非共價(jià)鍵相互作用（氫鍵，π-π相互作用，配位相互作用等）自組裝成一維的各向異性結(jié)構(gòu)，最常見(jiàn)的是纖維。在足夠高的濃度下，這些纖維纏結(jié)或以其他方式交聯(lián)成三維網(wǎng)絡(luò)，通過(guò)表面張力和毛細(xì)管作用固定溶劑。

超分子凝膠作為晶體生長(zhǎng)介質(zhì)有許多優(yōu)點(diǎn)：具有合成和結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)，因此可以得到種類(lèi)眾多的適用于藥物結(jié)晶的超分子凝膠，甚至能夠針對(duì)需要結(jié)晶的模型藥物設(shè)計(jì)特定凝膠劑，從而起到模板劑或提供成核活性位點(diǎn)的作用；超分子性質(zhì)表明溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變易于發(fā)生（例如通過(guò)改變溫度、pH，超聲處理，輻射或添加化學(xué)觸發(fā)劑，如金屬、陽(yáng)離子、陰離子或分子添加劑），超分子凝膠的可逆性質(zhì)可用于晶體和凝膠介質(zhì)的分離[35]，而常規(guī)水凝膠僅限于水作為溶劑，凝膠和晶體的分離一般使用強(qiáng)酸或高溫，兩者都會(huì)使晶體溶解[36]。

主要超分子凝膠介質(zhì)的分類(lèi)，其對(duì)結(jié)晶過(guò)程的調(diào)控以及各自優(yōu)缺點(diǎn)如表2所列。

2.1 常規(guī)的超分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

常規(guī)的超分子凝膠介質(zhì)中最常用的是基于尿素的凝膠劑，因?yàn)檫@一類(lèi)凝膠劑相對(duì)容易設(shè)計(jì)和合成具有特定溶解度和化學(xué)功能的定制凝膠劑，同時(shí)還可以引入特定的官能團(tuán)[37-38]。雙（尿素）膠凝劑一般由異氰酸酯與胺的反應(yīng)制備，同時(shí)可以方便地引入特定官能團(tuán)[39-41]。根據(jù)模型藥物結(jié)構(gòu)定制的凝膠在藥物晶體和凝膠纖維表面之間有著明顯的相互作用，從而影響藥物晶體的結(jié)晶過(guò)程，甚至可以實(shí)現(xiàn)在凝膠上生長(zhǎng)藥物晶體。

Estroff等[42]在凝膠劑1（圖5）的水凝膠介質(zhì)中研究了方解石晶體的生長(zhǎng)過(guò)程。他們發(fā)現(xiàn)在有機(jī)水凝膠中方解石晶體生長(zhǎng)期間，凝膠劑聚集體在缺陷部位被封閉到晶格中，進(jìn)而改變晶體的物理性質(zhì)，特別是它們的溶解行為。有充分證據(jù)表明生物體利用大分子來(lái)控制礦物質(zhì)的生長(zhǎng)，這些大分子具有許多可能的作用，包括在生長(zhǎng)晶面上的特定吸附（影響晶體形態(tài)）[43]，嵌入晶體基質(zhì)（影響斷裂強(qiáng)度）和有序成核功能陣列的顯示（可控制多晶型選擇性）[44-45]。這項(xiàng)工作說(shuō)明可以通過(guò)在凝膠介質(zhì)中研究無(wú)機(jī)晶體的成核和生長(zhǎng)來(lái)深入了解控制生物礦化的關(guān)鍵因素。Foster 等[36]在四種不同的雙（尿素）凝膠劑（包括金屬凝膠劑）中對(duì)卡馬西平晶體生長(zhǎng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究。在沒(méi)有共晶形成的超分子凝膠介質(zhì)中也實(shí)現(xiàn)了一系列其他藥物的結(jié)晶，即司帕沙星、吡羅昔康、茶堿、咖啡因、布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、舒林酸和吲哚美辛。他們發(fā)現(xiàn)與溶液相比，在凝膠相中晶習(xí)有明顯差異；在一些情況下，凝膠相結(jié)晶導(dǎo)致形成不同的多晶型物，甚至在一些情況下，發(fā)現(xiàn)結(jié)晶只能發(fā)生在凝膠中不發(fā)生在溶液中；此外，沒(méi)有觀察到凝膠-結(jié)晶底物共晶，表明快速形成的凝膠和生長(zhǎng)較慢的底物晶體之間的有效相分離。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和目前已經(jīng)存在的非常龐大的超分子庫(kù)說(shuō)明超分子凝膠相結(jié)晶已經(jīng)可以作為多晶型篩選方法的一個(gè)重要工具。

表2 不同超分子凝膠介質(zhì)的對(duì)比Table 2 Comparison of different supramolecular gel media

圖5 雙尿素凝膠劑1[42]Fig.5 Chemical structure of bone mineral gel 1[42]

Daly 等[46]的研究結(jié)果表明，超分子凝膠可用于在凝膠介質(zhì)中生成NaCl、KCl 和KI 的單晶納米線。他們使用的超分子凝膠劑為小分子L（圖6）。在Daly 等[47]之前的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，小分子L 通過(guò)氫鍵和中心核的π-π 相互作用形成二維超分子聚合物[圖7(a)]；使用Eu（Ⅲ）離子（EuCl3），通過(guò)高階自組裝形成了三維的凝膠結(jié)構(gòu)（EuCl3-L）[圖7(b)]；單獨(dú)的超分子聚合物鏈通過(guò)配位連接到Eu（Ⅲ）上，Eu（Ⅲ）被稱(chēng)為超分子膠[圖7(b)]，從這種材料中可以觀察到納米線的生長(zhǎng)[圖7(c)]。這項(xiàng)研究有助于了解凝膠膜的功能，離子相應(yīng)的特異性過(guò)濾器或鹽風(fēng)化抑制劑，并且為納米材料的生長(zhǎng)提供了新的途徑。

圖6 凝膠劑L的化學(xué)結(jié)構(gòu)[46]Fig.6 Chemical structure of gel L[46]

Ghosh 等[48]報(bào)道了三種形式的銅（Ⅱ）異煙酸-N-氧化物絡(luò)合物的結(jié)晶和它們通過(guò)溶劑介導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的晶體- 晶體的相互轉(zhuǎn)化。同時(shí)，他們將該絡(luò)合物在水凝膠、低分子量凝膠和定制凝膠劑的凝膠中進(jìn)行了凝膠相結(jié)晶。發(fā)現(xiàn)從溶液和瓊脂糖凝膠獲得的晶體的形態(tài)相似，為塊狀晶體，而在小分子量凝膠和定制的超分子凝膠中產(chǎn)生板狀晶體；在乙醇水溶液中的結(jié)晶導(dǎo)致伴隨形成藍(lán)色（晶型Ⅰ）和綠色（晶型Ⅱ/Ⅳ）晶體，而使用低分子量凝膠中選擇性得到結(jié)晶為藍(lán)色晶型Ⅰ，表明低分子量凝膠介質(zhì)對(duì)結(jié)晶過(guò)程有影響，可以調(diào)控產(chǎn)品的晶習(xí)和晶型。

Aparicio 等[49]利用線性凝膠劑的手性對(duì)藥物晶型進(jìn)行了篩選，研究了常見(jiàn)API如ASP、CAF、IND 和CBZ 在凝膠介質(zhì)中的晶體生長(zhǎng)。結(jié)果表明，在純甲苯和非手性凝膠中，觀察到熱力學(xué)Ⅲ晶型卡馬西平，但使用手性凝膠劑得到了Ⅱ晶型和Ⅲ晶型的混晶，表明凝膠劑的手性結(jié)構(gòu)會(huì)對(duì)模型藥物的晶型產(chǎn)生影響。

Foster 等[37]合成了用于研究藥物ROY 的雙（尿素）膠凝劑。從該凝膠劑的甲苯凝膠中結(jié)晶ROY，形成了亞穩(wěn)態(tài)紅色R晶型而不是熱力學(xué)穩(wěn)定的Y晶型。該研究證明了可以通過(guò)設(shè)計(jì)特定的超分子凝膠劑來(lái)控制藥物的多晶型。根據(jù)構(gòu)象和晶體結(jié)構(gòu)分析方法得到了凝膠劑的可能結(jié)構(gòu)，通過(guò)將預(yù)測(cè)的凝膠結(jié)構(gòu)和ROY 不同晶型結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)：定制凝膠劑形成的凝膠對(duì)ROY 亞穩(wěn)晶型Y 的空間和電荷匹配度比對(duì)ROY 的穩(wěn)定Y 晶型匹配度更高，因此可以在定制凝膠劑的凝膠中得到ROY 的亞穩(wěn)晶型R。

圖7 通過(guò)凝膠劑分子L之間的氫鍵形成的二維超分子聚合物（a）和EuCl3-L的三維超分子網(wǎng)絡(luò)（b）以及NaCl納米線的形成（c）的示意圖[46-47]Fig.7 Schematic representation of two-dimensional supramolecular polymers formed through hydrogen bonding between L molecules(a)and three-dimensional supramolecular network of EuCl3-L(b)along with formation of NaCl nanowires(c)[46-47]

Kennedy 等[50]根據(jù)功能性設(shè)計(jì)并定制了凝膠劑，并在該凝膠中進(jìn)行了異煙肼結(jié)晶過(guò)程的研究，以試圖控制晶體形貌和多晶型行為。研究發(fā)現(xiàn)異煙肼在溶液相結(jié)晶和凝膠相結(jié)晶時(shí)，產(chǎn)品在晶習(xí)和晶體尺寸方面產(chǎn)生一些顯著的差異，但是并沒(méi)有得到新的晶型，暗示了異煙肼只有一種晶型。

Dawn等[38]根據(jù)抗癌藥物順鉑[51]的結(jié)構(gòu)定制了一系列基于鉑的低分子量尿素凝膠劑C1，C2 和C3，在這些凝膠劑所形成的凝膠中結(jié)晶，最終得到了新的N,N-二甲基乙酰胺（DMA）溶劑化物，并且產(chǎn)品的晶習(xí)也發(fā)生了改變。

2.2 多組分超分子凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

多組分凝膠是通過(guò)非共價(jià)力相互作用的兩種或更多種物質(zhì)形成合適的結(jié)構(gòu)單元，通過(guò)結(jié)構(gòu)單元之間的相互作用以產(chǎn)生支撐凝膠的纖維網(wǎng)絡(luò)[52-53]。多組分凝膠的優(yōu)勢(shì)在于：多組分凝膠中的正交性或選擇性組裝，可以有選擇地形成多種形式的聚集體[54-55]；以及可以在多組分凝膠中觀察到自分選效應(yīng)，產(chǎn)生獨(dú)立纖維網(wǎng)絡(luò)[56-58]。

超分子凝膠內(nèi)的活性藥物成分（API）的物理包封本身可以被認(rèn)為是多組分凝膠的一個(gè)例子，其中API可以與凝膠劑建立非共價(jià)相互作用。多組分超分子凝膠作為結(jié)晶介質(zhì)的應(yīng)用以及API的存在對(duì)復(fù)合過(guò)程的形成或破壞的潛在影響，這種復(fù)合過(guò)程是這種多組分體系中凝膠化過(guò)程的基礎(chǔ)。Buendia等[59]將LG2-Lys 樹(shù)枝狀大分子和烷基胺形成的雙組分凝膠用作API（卡馬西平：CBZ，阿司匹林：ASP，吲哚美辛：IND）的晶體生長(zhǎng)介質(zhì)研究了多組分超分子凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響以及API對(duì)多組分超分子復(fù)合過(guò)程的影響，結(jié)果如圖8所示，表明其結(jié)構(gòu)中不含羧酸基團(tuán)的活性藥物成分（API）容易在基于賴氨酸的樹(shù)枝狀大分子（LG2-Lys）和脂肪胺形成的多組分有機(jī)凝膠介質(zhì)中結(jié)晶。相反，結(jié)構(gòu)中具有羧酸基團(tuán)的阿司匹林（ASP）或吲哚美辛（IND）不會(huì)在G2-Lys樹(shù)枝狀大分子和脂肪胺形成的有機(jī)凝膠介質(zhì)中結(jié)晶，實(shí)際上它們阻止凝膠的形成；此外，在G2-Lys和癸胺的混合物中存在卡馬西平（CBZ）時(shí)，可以在室溫下形成凝膠，單純的G2-Lys樹(shù)枝狀大分子和癸胺混合物只在-20°C 以下形成凝膠，這說(shuō)明了API 具有增強(qiáng)凝膠化的協(xié)同效應(yīng)。相反，阿司匹林（ASP）或吲哚美辛（IND）阻止Lys 樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)和胺形成復(fù)合物，并且還阻止API 的有效結(jié)晶。這體現(xiàn)了API對(duì)凝膠化的拮抗作用。這項(xiàng)工作闡明了雙組分凝膠作為API 的晶體生長(zhǎng)介質(zhì)的適用性，報(bào)道并定義了凝膠組裝過(guò)程和API結(jié)晶過(guò)程的協(xié)同和拮抗多組分效應(yīng)，并提出了關(guān)于哪些API 可以在這些雙組分凝膠內(nèi)成功結(jié)晶的基本規(guī)則。

圖8 含LG2-Lys或者LG2-Lys 與原始單胺的雙組分凝膠劑和模型藥物的結(jié)構(gòu)以及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果[59]Fig.8 Two-component gelation system comprising LG2-Lys or LG2-Lys and a primary monoamine(The chemical structure of the APIs used and the final results regarding gelation and crystallization are indicated in the right-part of the panel) [59]

2.3 天然超分子凝膠中的結(jié)晶

到目前為止，大部分關(guān)于藥物結(jié)晶的超分子凝膠體系使用的是合成凝膠劑[31,35-38]。但是，這種超分子凝膠體系完全依賴于加熱- 冷卻- 觸發(fā)的凝膠化過(guò)程，從而限制API結(jié)晶變量[60-62]。如果超分子凝膠使用天然存在的有機(jī)凝膠劑，而且其制備不依賴于熱-冷觸發(fā)的凝膠化過(guò)程（可以制備雙組分和多組分凝膠）[63-65]可能會(huì)為API的凝膠相結(jié)晶提供新的思路。

維生素B9（VB9，葉酸）通過(guò)H 鍵進(jìn)行自組裝，形成超分子凝膠[66-68]。這種在凝膠上具有羧酸基的天然手性分子具有與API 或共聚物形成氫鍵的潛力，有效地將藥物物質(zhì)局部固定在凝膠纖維的表面上并提供成核表面。通過(guò)添加三乙胺或乙酸，發(fā)現(xiàn)維生素B9凝膠可通過(guò)pH 轉(zhuǎn)換。這種可回收的凝膠用作共結(jié)晶介質(zhì)[69]，通過(guò)控制進(jìn)料組分的比例可選擇性地得到不同化學(xué)計(jì)量的共晶，并通過(guò)過(guò)濾簡(jiǎn)單地回收生長(zhǎng)的晶體。因此，Wang 等[64]使用這種可回收的凝膠作為新型共結(jié)晶介質(zhì)，產(chǎn)生四種化學(xué)計(jì)量的維生素C 共晶。在高度過(guò)飽和的條件下，通過(guò)球形結(jié)晶過(guò)程獲得具有不同粒徑的均勻微球。在些工作中，凝膠方法顯示出在共晶篩選和共結(jié)晶過(guò)程中晶體的粒度調(diào)控方面的潛在應(yīng)用。

單寧酸（TA，Mw=1701.2）是一種普遍存在的天然多酚，可以與Ⅳ族過(guò)渡金屬離子通過(guò)配位相互作用進(jìn)行超分子組裝，在多種溶劑中形成凝膠[70]。與常規(guī)的熱-冷觸發(fā)凝膠化相反，TA-TiⅣ金屬凝膠可以在環(huán)境條件下在各種溶劑中與金屬配體化學(xué)計(jì)量下簡(jiǎn)單混合而形成。這種凝膠體系具有比較大的凝膠強(qiáng)度，而且能夠原位凝膠化一系列添加劑并控制其組裝過(guò)程，例如金屬- 有機(jī)骨架的結(jié)晶[70]。基于這些特征，Rahim 等[65]將單寧酸的超分子金屬凝膠用于API（咖啡因（中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑），卡馬西平（抗驚厥藥，CBZ）和吡羅昔康（抗炎藥，PX））的結(jié)晶。與溶液中形成的API 晶體相比，凝膠生長(zhǎng)的API 晶體在尺寸、形態(tài)和多晶型方面表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。

手性在蛋白質(zhì)晶體中仍然是一個(gè)未解決的問(wèn)題，因此可以使用立體化學(xué)結(jié)構(gòu)明確的水凝膠作為理想的介質(zhì)來(lái)研究手性在晶體生長(zhǎng)過(guò)程中的作用。為了驗(yàn)證這一假設(shè)，Conejero-Muriel 等[71]選擇了兩個(gè)基于半胱氨酸的短肽，化合物1（N,N'-二（苯甲?；?L-半胱氨酸二酰胺）及其相應(yīng)的D 對(duì)映體2（N,N'-二（苯甲酰基）-D-半胱氨酸二酰胺），結(jié)果表明纖維凝膠在結(jié)晶過(guò)程中會(huì)影響手性。此外，這些基于超分子肽的水凝膠是蛋白質(zhì)結(jié)晶的優(yōu)異介質(zhì)，得到的溶菌酶和葡萄糖異構(gòu)酶及甲酰胺酶晶體，具有優(yōu)異的質(zhì)量指標(biāo)，而且基于肽的水凝膠也起到冷凍保護(hù)劑的作用，避免使用添加劑。因此，這些新型手性凝膠可以應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)晶。

盡管超分子凝膠相結(jié)晶已經(jīng)為藥物多晶型的篩選提供了新的策略，但是凝膠的作用以及凝膠和溶質(zhì)之間的相互作用還沒(méi)有研究清楚。因此，Dawn等[72]對(duì)卡馬西平（CBZ）在雙尿素基凝膠劑中的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行了深入的研究。他們發(fā)現(xiàn)凝膠劑的濃度以及凝膠劑與模型藥物（CBZ）的相對(duì)比例是決定凝膠化和結(jié)晶的成核過(guò)程的關(guān)鍵因素。在臨界凝膠劑/模型藥物（CBZ）下，CBZ 對(duì)凝膠結(jié)構(gòu)的影響最大，同時(shí)凝膠中的纖維束的結(jié)構(gòu)發(fā)生明顯的變化。他們認(rèn)為，凝膠化和結(jié)晶過(guò)程的速率相差比較大時(shí)，凝膠纖維與可結(jié)晶物質(zhì)之間的相互作用很?。荒z化和結(jié)晶過(guò)程的速率相差比較小時(shí)，溶質(zhì)可以引起凝膠強(qiáng)度和結(jié)構(gòu)的顯著變化。這項(xiàng)研究對(duì)凝膠組成和凝膠- 溶質(zhì)相互作用這兩種因素在超分子凝膠介質(zhì)中的晶體成核過(guò)程起到的作用進(jìn)行了解釋。

3 無(wú)機(jī)凝膠介質(zhì)中的結(jié)晶

除了以上所討論的有機(jī)凝膠之外，無(wú)機(jī)凝膠（如無(wú)機(jī)硅膠）介質(zhì)中的結(jié)晶也受到了研究人員的關(guān)注。無(wú)機(jī)硅膠又稱(chēng)硅酸凝膠,主要成分是二氧化硅。目前,已經(jīng)有大量的單晶復(fù)合材料在無(wú)機(jī)凝膠介質(zhì)中結(jié)晶得到[3,10,12,73-78]。在這種單晶復(fù)合材料中,凝膠網(wǎng)絡(luò)結(jié)合到單晶內(nèi)部，但是凝膠摻入的機(jī)理暫時(shí)還不清楚。因此，Chen 等[6]在無(wú)機(jī)硅膠介質(zhì)和瓊脂糖凝膠介質(zhì)中研究了4 種晶體（NaF、NaCl、KBr 和磷酸二氫鉀（KDP））的結(jié)晶過(guò)程，希望從凝膠-晶體相互作用和凝膠結(jié)構(gòu)角度理解單晶復(fù)合材料的形成機(jī)制。結(jié)果表明：從瓊脂糖凝膠中生長(zhǎng)的四種晶體在結(jié)晶過(guò)程中都摻入了凝膠網(wǎng)絡(luò)；然而，只有NaF和KDP 晶體摻入了硅膠網(wǎng)絡(luò)，NaCl 和KBr 在硅膠中生長(zhǎng)時(shí)不會(huì)摻入硅膠網(wǎng)絡(luò)。他們認(rèn)為強(qiáng)的晶體-凝膠相互作用（氫鍵）和具有大凝膠強(qiáng)度的纖維狀凝膠結(jié)構(gòu)有利于凝膠摻入晶體中，形成復(fù)合材料。因此，對(duì)于凝膠介質(zhì)中得到單晶復(fù)合材料，可以從凝膠結(jié)構(gòu)和晶體- 凝膠相互作用角度去理解其形成機(jī)理。

4 微凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響

對(duì)于凝膠作結(jié)晶介質(zhì)，尤其是超分子凝膠中的結(jié)晶過(guò)程已經(jīng)受到了極大的關(guān)注，在該領(lǐng)域已經(jīng)有了大量的工作成果，但是凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程的影響并不只是體現(xiàn)在作為介質(zhì)這一方面。聚合物微凝膠也可以用來(lái)研究界面對(duì)溶液中的晶體成核速率的影響以及溶液中的多晶型控制。

Diao 等[79]提出了一種通過(guò)使用具有可調(diào)微結(jié)構(gòu)的聚合物微粒來(lái)控制溶液成核的新方法。他們使用不同分子量的PEG 合成了一系列聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGMDA）微凝膠。其中通過(guò)stop-flow lithography(SFL)方法[80]合成的立方體微凝膠被用于研究異質(zhì)成核過(guò)程。為了研究具有不同網(wǎng)目尺寸的微凝膠顆粒對(duì)成核動(dòng)力學(xué)的影響，他們選擇阿司匹林（ASA）和對(duì)乙酰氨基酚（ACM）作為模型化合物，兩者都帶有氫鍵供體，其可能與聚合物網(wǎng)絡(luò)中的氫鍵受體相互作用。最終結(jié)果表明阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的成核動(dòng)力學(xué)都受到聚合物網(wǎng)孔尺寸的影響。微凝膠存在最佳的網(wǎng)目尺寸，在該尺寸下阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚的成核動(dòng)力學(xué)明顯增強(qiáng)，并且總體增強(qiáng)程度與聚合物-溶質(zhì)相互作用的程度有關(guān)。由于PEG 基聚合物良好的生物相容性，可用于設(shè)計(jì)結(jié)晶小分子和大分子的成核劑到多功能藥物賦形劑和藥物遞送載體。

之后，Diao 等[81]在不同分子量的聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGMDA）的聚合物凝膠和PEGDA 和4-丙烯酰基嗎啉（AM）的共聚物微凝膠中分別進(jìn)行阿司匹林（ASA）和對(duì)乙酰氨基酚（ACM）的結(jié)晶。結(jié)果表明：在PEGDA 和AM 的共聚物微凝膠中，ASA 成核動(dòng)力學(xué)提高了4 個(gè)數(shù)量級(jí)，而ACM 的成核動(dòng)力學(xué)也提高了2個(gè)數(shù)量級(jí)。聚合物-溶質(zhì)相互作用通過(guò)兩種方式促進(jìn)成核，首先，它導(dǎo)致凝膠中具有較高的溶質(zhì)濃度，這增強(qiáng)了有效的溶質(zhì)- 溶質(zhì)相互作用；其次，特定的聚合物-溶質(zhì)相互作用可以促進(jìn)溶質(zhì)分子的定向排列。這項(xiàng)工作提供了對(duì)復(fù)雜界面處分子晶體成核的見(jiàn)解。

此外,聚合物微凝膠也被用來(lái)理解和控制分子化合物在受限環(huán)境中的多晶型結(jié)晶[82]。通過(guò)在不同分子量的聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGMDA）的聚合物凝膠中進(jìn)行卡馬西平（CBZ）和5 甲基-2-[（2-硝基苯基）氨基]-3-噻吩甲腈（ROY）的結(jié)晶過(guò)程研究,發(fā)現(xiàn)這兩種模型藥物的多晶型結(jié)果強(qiáng)烈依賴于聚合物網(wǎng)目的大小和聚合物的化學(xué)組成。此外，成核動(dòng)力學(xué)與多晶型結(jié)果之間存在明顯的相關(guān)性。說(shuō)明多晶型成核的選擇性源于由特定聚合物- 溶質(zhì)相互作用驅(qū)動(dòng)的模板效應(yīng)，由限制效應(yīng)提供的最佳空間構(gòu)型進(jìn)一步促進(jìn)多晶型的選擇，最大程度地促進(jìn)特定晶型的成核。

5 凝膠環(huán)境下結(jié)晶的機(jī)理分析

相比于傳統(tǒng)的溶液相結(jié)晶，凝膠環(huán)境提供的孔的尺寸和連通性可以顯著影響溶質(zhì)的成核過(guò)程[1]。通過(guò)限制孔的大小可以顯著減少核的數(shù)量。此外，凝膠環(huán)境也可以防止如灰塵、雜質(zhì)等不需要的顆粒引起的非均相成核，均相成核似乎在凝膠中占主導(dǎo)地位。這也是凝膠相結(jié)晶中可以得到藥物分子亞穩(wěn)態(tài)單晶的原因。

溶液相結(jié)晶時(shí)，溶質(zhì)的生長(zhǎng)不會(huì)受到物理阻礙。然而，凝膠環(huán)境中，溶質(zhì)分子的對(duì)流運(yùn)動(dòng)被抑制，其傳輸主要通過(guò)擴(kuò)散實(shí)現(xiàn)。此外，凝膠介質(zhì)也可以起到“軟基質(zhì)”的作用，可以有效防止晶體和晶體之間、晶體和壁之間的直接相互作用[11]。因此，凝膠中可以得到和溶液介質(zhì)中不同形貌的產(chǎn)品。

目前，由于超分子凝膠的諸多優(yōu)良性能[35]，超分子凝膠作為藥物分子的結(jié)晶介質(zhì)受到了大量的關(guān)注。超分子凝膠相結(jié)晶的機(jī)理目前主要是從分子構(gòu)象的匹配、空間效應(yīng)等方面來(lái)揭示。從分子構(gòu)象的角度來(lái)說(shuō)，藥物分子不同的晶型具有不同的分子構(gòu)象。因此，藥物分子在定制超分子凝膠介質(zhì)中結(jié)晶時(shí)，通過(guò)凝膠纖維表面上的定制官能團(tuán)的構(gòu)象匹配以及凝膠纖維的局部周期性的同時(shí)作用，可以得到藥物與定制凝膠劑結(jié)構(gòu)匹配的特定晶型[37]。例如，F(xiàn)oster 等[37]根據(jù)模型藥物ROY 的結(jié)構(gòu)定制了雙（尿素）膠凝劑。從該凝膠劑的甲苯凝膠中結(jié)晶ROY，從而得到了亞穩(wěn)態(tài)紅色R 晶型而不是熱力學(xué)穩(wěn)定的Y 晶型；Foster 等[36]根據(jù)模型藥物卡馬西平(CBZ)的結(jié)構(gòu)定制了凝膠劑，從該凝膠劑中得到了卡馬西平在溶液中無(wú)法得到的亞穩(wěn)晶型；Dawn 等[38]根據(jù)抗癌藥物順鉑[51]的結(jié)構(gòu)定制了一系列基于鉑的低分子量尿素凝膠劑C1、C2 和C3，在這些凝膠劑所形成的凝膠中結(jié)晶，最終得到了新的N,N-二甲基乙酰胺（DMA）溶劑化物。對(duì)于超分子凝膠相結(jié)晶，目前還沒(méi)有一個(gè)普遍適用的機(jī)理解釋?zhuān)孕枰芯咳藛T去不斷探索。

此外，溶質(zhì)在凝膠介質(zhì)中結(jié)晶時(shí)，除了凝膠介質(zhì)對(duì)結(jié)晶過(guò)程會(huì)產(chǎn)生影響之外，晶體也會(huì)對(duì)凝膠化過(guò)程產(chǎn)生影響。對(duì)于凝膠介質(zhì)來(lái)說(shuō)，晶體可以起到添加劑的作用，對(duì)所形成的凝膠的強(qiáng)度和形貌產(chǎn)生影響[72]。Dawn 等[72]利用小角度中子散射（SANS）檢測(cè)了在藥物分子存在下凝膠結(jié)構(gòu)的變化，說(shuō)明了凝膠-溶質(zhì)相互作用除了會(huì)影響結(jié)晶過(guò)程之外，還會(huì)影響凝膠化過(guò)程。這也為揭示凝膠化過(guò)程的機(jī)理提供了一種方法。

6 結(jié)論和展望

傳統(tǒng)的水凝膠相結(jié)晶（如明膠、瓊脂糖凝膠和硅膠）由于其可以提供特定的黏性凝膠環(huán)境已經(jīng)被廣泛用于無(wú)機(jī)物（生物礦化）、蛋白質(zhì)以及小分子的結(jié)晶，從而得到高質(zhì)量的晶體。隨著合成高分子以及超分子化學(xué)的飛速發(fā)展，合成高分子凝膠和超分子凝膠由于其結(jié)構(gòu)的多樣性，提供了大量可用于結(jié)晶的凝膠介質(zhì)，為多晶型的篩選和晶習(xí)的調(diào)控提供了一種新的方法。此外，在溶液相結(jié)晶中通過(guò)使用微凝膠也會(huì)導(dǎo)致最終產(chǎn)品的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，通過(guò)這種方法來(lái)研究界面對(duì)成核過(guò)程的影響以及改變藥物結(jié)晶過(guò)程中的成核動(dòng)力學(xué)。目前，凝膠相結(jié)晶的研究方向主要集中在凝膠劑的設(shè)計(jì)為結(jié)晶提供特定的結(jié)晶環(huán)境或者提供活性成核位點(diǎn)，以及對(duì)凝膠相結(jié)晶過(guò)程中凝膠對(duì)結(jié)晶過(guò)程影響的機(jī)理等方面。關(guān)于超分子凝膠方面的研究已經(jīng)相當(dāng)深入,不論是凝膠劑的選擇和設(shè)計(jì)，還是凝膠結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)方面的研究都為凝膠相結(jié)晶提供了極大的便利和許多新的思路。但是關(guān)于凝膠相結(jié)晶這個(gè)領(lǐng)域的研究還有很多盲區(qū)，隨著超分子凝膠的深入研究以及對(duì)晶習(xí)調(diào)控和多晶型篩選方面的強(qiáng)烈需求這兩方面的促進(jìn)下，凝膠相結(jié)晶勢(shì)必會(huì)成為一個(gè)熱點(diǎn)研究方向。