對(duì)比劑急性腎損傷的診治

張軍濤

摘要：對(duì)比劑急性腎損傷是臨床上急性腎損傷常見(jiàn)的病因之一，該病并不完全可逆，可進(jìn)展為慢性腎病，延長(zhǎng)住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，發(fā)生不良事件以及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)比劑急性腎損傷的病理生理學(xué)機(jī)制尚未完全明確，預(yù)防策略也存在爭(zhēng)議。本文就近年來(lái)對(duì)比劑急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及防治策略等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：對(duì)比劑;急性腎損傷;危險(xiǎn)因素;防治策略

中圖分類(lèi)號(hào)：R692 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.019

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0062-04

Abstract：Contrast-induced acute kidney injury is one of the common causes of acute kidney injury in the clinic. The disease is not completely reversible. It can progress to chronic kidney disease， prolong hospital stays， increase hospitalization costs， increase adverse events， and increase the risk of death. The pathophysiological mechanism of contrast-induced acute kidney injury has not been fully defined， and the prevention strategy is also controversial. This article reviews the diagnostic criteria， pathogenesis， risk factors and prevention strategies of acute kidney injury in contrast media in recent years.

Key words：Contrast agent;Acute kidney injury;Risk factors;Prevention strategy

隨著造影技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，尤其是心血管疾病介入診療技術(shù)的飛速發(fā)展，對(duì)比劑急性腎損傷的（CI-AKI）發(fā)生率越來(lái)越高，成為僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物所致的醫(yī)院獲得性急性腎損傷（AKI）的第3位病因[1]。雖然在腎功能正常的患者中CI-AKI的發(fā)生率較低，約為1%～2%，但是對(duì)于有潛在腎臟疾病的患者，CI-AKI的發(fā)病率接近25%[2]，病死率高達(dá)34%。本文現(xiàn)對(duì)近年來(lái)CI-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、危險(xiǎn)因素及治療策略進(jìn)行綜述，旨在為預(yù)防和治療CI-AKI，降低CI-AKI發(fā)生率及改善預(yù)后提供一定參考。

1診斷標(biāo)準(zhǔn)

CI-AKI是血管內(nèi)注入碘對(duì)比劑24～72 h內(nèi)，在排除其它因素前提下出現(xiàn)急性腎功能損傷，即血清肌酐（SCr）相對(duì)基礎(chǔ)值升高≥25%或絕對(duì)升高> ?44.2 μmol/L，可診斷為CI-AKI[3]。SCr敏感性較高但特異性較差，易受自身體液變化及其它藥物作用的影響而波動(dòng)[4]。近年來(lái)，人們對(duì)新的CI-AKI標(biāo)記物進(jìn)行了大量的研究，血清胱抑素C（cystatin C）水平也被評(píng)估為CI-AKI的早期標(biāo)志物。Shukla AN等[5]在一項(xiàng)納入253例患者接受冠脈造影和/或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后24 h血清胱抑素C水平升高≥10%可以作為預(yù)測(cè)CI-AKI的一項(xiàng)可靠標(biāo)記物，可為該病的診斷提供參考。

2發(fā)病機(jī)制

CI-AKI的確切病理生理機(jī)制尚不清楚，既往研究顯示該病是由多種因素共同參與引起，其中最重要的因素是對(duì)比劑誘導(dǎo)腎髓質(zhì)血管收縮引起的髓質(zhì)缺氧和直接腎小管細(xì)胞毒性[6-10]，對(duì)比劑引起的腎髓質(zhì)血管收縮機(jī)制尚不完全清楚，可能是由血管收縮介質(zhì)（內(nèi)皮素、腺苷）和血管舒張介質(zhì)（一氧化氮和原環(huán)素）之間的不平衡引起的[11]，而氧化應(yīng)激的作用進(jìn)一步加劇了CI-AKI[12]。

在正常生理狀態(tài)下，腎髓質(zhì)血流量和氧含量較腎皮質(zhì)低，位于腎髓質(zhì)外側(cè)的髓袢升支粗段離子轉(zhuǎn)運(yùn)率高，耗氧量增加加重了腎髓質(zhì)相對(duì)缺氧。對(duì)比劑可降低腎髓質(zhì)的氧含量，其引起的滲透性利尿可增加鈉輸送到髓袢升支粗段，從而增加腎髓質(zhì)能量代謝及對(duì)氧的需求，誘發(fā)急性腎損傷[13，14]。此外，對(duì)比劑對(duì)腎小管細(xì)胞（滲透性腎?。┯兄苯拥亩拘宰饔?，其黏度降低腎小管細(xì)胞水平的血氧輸送，這些機(jī)制觸發(fā)活性氧的釋放，從而增加氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重AKI[15，16]。

除了對(duì)比劑的直接影響外，在經(jīng)股動(dòng)脈入路介入治療術(shù)中主動(dòng)脈粥樣硬化碎片導(dǎo)致的腎動(dòng)脈栓 塞[17]及圍手術(shù)期低血壓和出血等因素也可導(dǎo)致CI-AKI的發(fā)展，僅這些機(jī)制就可以觸發(fā)AKI，并加大對(duì)比劑對(duì)腎的有害影響，尤其是在復(fù)雜和高風(fēng)險(xiǎn)操作的PCI中更為明顯[16]。

3危險(xiǎn)因素

CI-AKI的主要危險(xiǎn)因素為原有慢性腎臟?。–KD）、糖尿病（DM）和過(guò)量使用對(duì)比劑，其他可能的危險(xiǎn)因素有心力衰竭（HF）、高血壓（HBP）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏、用腎毒性藥物、高齡和貧血等。

3.1腎功能損害 ?多數(shù)研究在分析發(fā)生CI-AKI的危險(xiǎn)因素時(shí)均提到基礎(chǔ)SCr異常、腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）降低和CKD，且多因素回歸分析均顯示基礎(chǔ)腎功能損害是CI-AKI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。只要存在腎功能不全，不論其原因如何，都是發(fā)生CI-AKI主要的危險(xiǎn)因素，eGFR越低，使用對(duì)比劑后AKI的風(fēng)險(xiǎn)越大[14]，eGFR<60 ml/（min·1.73 m2）的患者發(fā)生CI-AKI的危險(xiǎn)升高。另有研究提出[18]，無(wú)腎功能損害的患者可能不存在CI-AKI的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而腎功能不全者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較高。對(duì)于合并CKD患者CI-AKI的早期預(yù)防尤為重要。然而，Neyra JA等[19]在 ?一項(xiàng)對(duì)1160例患有或不患有慢性腎病[eGFR≥ ? 60 ml/（min·1.73 m2）]的回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是CKD患者還是非CKD患者，在冠狀動(dòng)脈造影后發(fā)生AKI的頻率相似，有待進(jìn)一步研究。

3.2糖尿病 ?研究顯示[20]，DM是CI-AKI預(yù)測(cè)因子，患有DM發(fā)生CI-AKI風(fēng)險(xiǎn)比沒(méi)有患有DM的風(fēng)險(xiǎn)更高，繼發(fā)于糖尿病腎病的患者發(fā)生腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)最高[21]。另有研究顯示[22]，患有慢性腎病的糖尿病患者與沒(méi)有糖尿病腎病的患者相比，發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍，糖尿病合并腎功能不全已被確定為造影劑腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中多達(dá)56%的患者發(fā)展為不可逆的腎功能衰竭，患有慢性腎?。ㄑ寮◆?3.5 mg/dl）的糖尿病患者發(fā)生CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)尤其高。DM應(yīng)用對(duì)比劑后發(fā)生CI-AKI與腎臟病理生理的顯著改變有關(guān)，包括GFR和腎血流動(dòng)力學(xué)的改變，腎小管運(yùn)輸活動(dòng)和氧消耗的增強(qiáng)，髓質(zhì)缺氧和活性氧生成的增強(qiáng)[23]。

3.3心力衰竭 ?HF與CI-AKI危險(xiǎn)增加有關(guān)，HF患者RASS系統(tǒng)激活，導(dǎo)致水鈉潴留，心臟泵血功能減低，有效循環(huán)血量不足，腎臟血管收縮，腎灌注減少，應(yīng)用造影劑后加重腎血管病變，導(dǎo)致腎缺血缺氧發(fā)生腎損傷。

3.4造影劑因素 ?對(duì)比劑的滲透壓、粘度，劑量、給藥頻率以及給藥途徑均可影響CI-AKI的發(fā)生。對(duì)比劑的滲透壓在腎毒性中起著重要作用。已有研究表明[24]，與高滲造影劑相比，低滲造影劑更有利于預(yù)防對(duì)比劑誘導(dǎo)的AKI，等滲造影劑（碘克沙醇）較低滲造影劑（碘海醇）對(duì)腎臟的毒性更小。高滲造影劑的腎毒性高于低滲造影劑和等滲造影劑，使用高滲造影劑后，發(fā)生CI-AKI的概率更高[25]。但是，最近的一些研究發(fā)現(xiàn)，等滲造影劑和低滲造影劑兩者之間對(duì)AKI的發(fā)病率沒(méi)有顯著差異[26，27]，高粘度造影劑在腎臟滯留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，引起腎臟損傷，低粘度對(duì)比劑是最佳選擇[28]。對(duì)比劑引起AKI的風(fēng)險(xiǎn)還與劑量有關(guān)，在手術(shù)過(guò)程中，隨著對(duì)比劑用量的增加或72 h內(nèi)多次注射，發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)也增加[29]。靜脈內(nèi)應(yīng)用對(duì)比劑比動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用對(duì)比劑風(fēng)險(xiǎn)更低。

3.5其它 ?腎低灌注也起著關(guān)鍵作用，各種與低血壓相關(guān)的情況都是CI-AKI的危險(xiǎn)因素，血容量缺失也是CI-AKI的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)因素，因其增加了對(duì)比劑在腎小管中的濃度并減慢其清除速度[31]。此外，還包括高齡、使用腎毒性藥物、貧血、圍術(shù)期應(yīng)用IABP等因素[30]。

4治療

術(shù)前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)性評(píng)估十分有必要，直接決定了選擇合適的預(yù)防對(duì)比劑腎病的策略，對(duì)比劑的用量和對(duì)比劑的碘含量都需要考慮在內(nèi)，應(yīng)用等滲或低滲性對(duì)比劑，術(shù)前停止使用腎毒性藥物可能有助于預(yù)防CI-AKI的發(fā)生。

4.1水化治療 ?水化可以降低CI-AKI發(fā)生率。水化可增加腎血流量，減低腎血管收縮，減少對(duì)比劑在腎臟停留時(shí)間，改善腎小管中尿酸流量、減少管型成分、并通過(guò)神經(jīng)激素效應(yīng)減低對(duì)比劑腎損傷的發(fā)生率。2016 年中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指南將使用等滲鹽水的水化療法作為合并中重度 CKD 患者預(yù)防 CIN 的有效措施（Ⅰ類(lèi)推薦 A 級(jí)證據(jù)）[32]。有研究顯示[33]，無(wú)論是靜脈水化還是口服補(bǔ)液都能降低CI-AKI的嚴(yán)重程度，口服補(bǔ)液與靜脈水化作用相似。關(guān)于碳酸氫鈉預(yù)防AKI的有效性存在爭(zhēng)議，Pakfetrat M等的研究顯示[34]，碳酸氫鈉可顯著降低冠脈造影術(shù)后CI-AKI發(fā)生率。有研究比較了使用碳酸氫鈉和氯化鈉的效果，結(jié)果顯示患者發(fā)生CI-AKI的情況無(wú)顯著差異[35]。因此推測(cè)堿化尿液可以改變氧化還原的能力和降低血管收縮物質(zhì)，從而減低對(duì)比劑腎毒性。關(guān)于最佳的水化方法目前還沒(méi)有達(dá)成共識(shí)，普遍采用的方法為：靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液1～1.5 ml/（kg·h），用藥時(shí)間為由注射對(duì)比劑前12 h至對(duì)比劑后12～24 h。

4.2藥物治療

4.2.1 N-乙酰半胱氨酸（NAC） ?Biernacka-Fialkowska B 等[36]的研究顯示，在對(duì)222例接受選擇性血管造影和/或血管成形術(shù)的患者進(jìn)行NAC的預(yù)防效果評(píng)價(jià)，患者被隨機(jī)分配接受NAC或安慰劑治療，手術(shù)前后均接受生理鹽水靜脈補(bǔ)液，分別在給藥后48～72 h和10～15 d進(jìn)行評(píng)估SCr和GFR，結(jié)果顯示安慰劑組AKI發(fā)生率高于NAC組，應(yīng)用NAC能減低CI-AKI發(fā)生率。然而Inda-Filho AJ等[37]的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)應(yīng)用NAC比單獨(dú)使用生理鹽水更能預(yù)防門(mén)診患者的CI-AKI。目前NAC預(yù)防CI-AKI有效性尚存在爭(zhēng)議，但NAC價(jià)格低廉、使用方便、毒副作用小，推薦將其作為高?；颊咛貏e是老年患者預(yù)防CI-AKI的常規(guī)用藥，與水化聯(lián)合應(yīng)用。

4.2.2他汀類(lèi)藥物 ?他汀類(lèi)藥物（羥甲基戊二酰輔酶A 抑制劑）具有對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用、維持氧化亞氮產(chǎn)物、并能減少氧化應(yīng)激，從而降低了CI-AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Gandhi S等[38]研究顯示他汀類(lèi)藥物治療可有效降低對(duì)比劑誘導(dǎo)的AKI的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)期他汀類(lèi)藥物治療降低了PCI患者發(fā)生CIN的幾率[39]。另一項(xiàng)研究表明他汀類(lèi)藥物治療可作為常規(guī)預(yù)防措施（如水化治療和使用低滲造影劑）的輔助手段，能降低CI-AKI發(fā)生率[40]。雖然大量資料認(rèn)識(shí)到短期他汀類(lèi)藥物的潛在預(yù)防作用，但并不建議將短期高劑量的他汀類(lèi)藥物作為預(yù)防CI-AKI的單一策略。

4.2.3腺苷受體拮抗劑 ?腺苷是腎臟縮血管物質(zhì)，對(duì)比劑可激動(dòng)CRF患者腺苷受體，引起腎臟持續(xù)血流動(dòng)力學(xué)變化導(dǎo)致AKI，茶堿是非特異性腺苷受體拮抗劑，茶堿可改變腎臟血管舒縮而發(fā)揮預(yù)防CI-AKI的作用。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)腺苷受體拮抗劑預(yù)防CI-AKI的作用進(jìn)行了前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，腺苷受體拮抗劑茶堿能顯著降低對(duì)比劑引起的AKI的發(fā)生率和肌酐水平[41]，然而，茶堿在高基線(xiàn)肌酐值（血清肌酐≥1.5 mg/dl）患者中沒(méi)有觀察到有益的作用[42]。因此，可將腺苷受體拮抗劑試應(yīng)用于臨床，但對(duì)合并CRF患者是否有效尚需進(jìn)一步研究。

4.2.4 其它 ?藥物其它藥物還包括維生素C、維生素E1、多巴胺、鈣通道阻滯劑等，但由于其副作用以及作用機(jī)制不能明確，缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證實(shí)，需要進(jìn)一步深入研究。

4.3血液透析和血液濾過(guò) ?預(yù)防性血液透析和血液濾過(guò)對(duì)CI-AKI無(wú)保護(hù)作用，Cruz DN等[43]的研究顯示，這些治療方法沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)CI-AKI有益的影響。此外，預(yù)防性血液透析會(huì)增加CI-AKI的風(fēng)險(xiǎn)。因此，不推薦預(yù)防性腎臟替代治療。然而對(duì)嚴(yán)重腎病的患者術(shù)前數(shù)小時(shí)和術(shù)后即刻進(jìn)行血液透析仍是必要措施。

5總結(jié)

近年來(lái)隨著介入診療技術(shù)的發(fā)展，對(duì)比劑在臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛，CI-AKI逐漸成為臨床醫(yī)生不能忽視的問(wèn)題，目前發(fā)生CI-AKI后尚缺乏有效的治療措施，因此早期進(jìn)行預(yù)防非常重要，及時(shí)識(shí)別高危人群、充分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、術(shù)前停用腎毒性藥物、選擇合適造影劑、圍術(shù)期應(yīng)用腎臟保護(hù)藥物等措施可減少CI-AKI的發(fā)生，目前圍手術(shù)期水化治療是公認(rèn)有效預(yù)防措施，其它預(yù)防措施都是建立在水化治療基礎(chǔ)上的，目前大部分預(yù)防CI-AKI藥物在不同的研究中得出的結(jié)果并不一致，許多薈萃分析得出陰性結(jié)論，因此應(yīng)繼續(xù)在預(yù)防和治療CI-AKI領(lǐng)域進(jìn)行大量的基礎(chǔ)及臨床研究，尋求突破口，取得新進(jìn)展。

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