齒狀核平均峰度值在帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙分型中的價(jià)值

龐堅(jiān)信 張忠偉 黃沛鈺 季文斌 王冬女

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是一種具有不同臨床表現(xiàn)和神經(jīng)病理改變的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其臨床表現(xiàn)包括一系列運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀[1-2]。不同患者運(yùn)動(dòng)癥狀存在明顯的異質(zhì)性，根據(jù)主要運(yùn)動(dòng)癥狀表現(xiàn)可分為震顫為主型（TD）、姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙為主型（PIGD）和不確定型3種表型。不同運(yùn)動(dòng)障礙表型患者在疾病嚴(yán)重程度、進(jìn)展速度、對(duì)治療的反應(yīng)性及伴隨的非運(yùn)動(dòng)癥狀等方面存在差異[3-5]，因此，對(duì)PD患者準(zhǔn)確分型有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療。近來(lái)研究表明TD型患者小腦-丘腦-大腦皮層（CTC）環(huán)路上的齒狀核、紅核存在過(guò)量鐵沉積及組織重構(gòu)[5-9]，早期、無(wú)創(chuàng)地檢測(cè)出這些微觀結(jié)構(gòu)的改變有助于實(shí)現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)障礙分型。磁共振擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）技術(shù)以水分子非高斯分布擴(kuò)散特性為理論基礎(chǔ)，其特異性參數(shù)平均峰度（mean kurtosis，MK）值可在分子水平上反映組織微觀結(jié)構(gòu)的完整性和復(fù)雜性，能敏感地發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)神經(jīng)核團(tuán)細(xì)微的病理改變[10-12]。本研究擬對(duì)不同運(yùn)動(dòng)障礙表型PD患者進(jìn)行分組，探討齒狀核MK值在PD分型中的價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年9月至2019年6月浙江省臺(tái)州醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD患者76例，男41例，女35 例；年齡 35～81（64.37±10.15）歲。納入條件：（1）診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組制訂的《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》[1]。（2）未進(jìn)行過(guò)腦深部電刺激術(shù)。（3）排除因感染、藥物、毒物、腦血管病等原因?qū)е碌睦^發(fā)性帕金森綜合征和懷疑為帕金森疊加綜合征者。（4）顱腦結(jié)構(gòu)磁共振成像（MRI）檢查未見(jiàn)顱內(nèi)占位、炎癥或腦血管病等病變，但未排除側(cè)腦室周圍輕度腦白質(zhì)疏松者。選取同期在浙江省臺(tái)州醫(yī)院進(jìn)行健康體檢的中老年人39例作為健康對(duì)照組（HC組），按年齡、性別進(jìn)行匹配，排除患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病或其他系統(tǒng)性疾病者，且顱腦結(jié)構(gòu)MRI檢查未見(jiàn)顱內(nèi)占位、炎癥或腦血管病等病變。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 PD患者分組方法 在患者停藥12h后進(jìn)行統(tǒng)一PD評(píng)估量表（UPDRS）評(píng)分，患者和家屬共同參與評(píng)分過(guò)程。根據(jù)UPDRS評(píng)分中震顫評(píng)分和姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分將患者分為T(mén)D組、PIGD組和不確定型。具體如下：記錄UPDRS第二部分16項(xiàng)、第三部分20及21項(xiàng)里共8條震顫評(píng)分，取平均震顫評(píng)分；記錄UPDRS第二部分13、14、15項(xiàng)和第三部分29、30項(xiàng)里共5條姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分，取平均姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分。計(jì)算平均震顫評(píng)分和平均姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分比值，當(dāng)比值≥1.5則定為T(mén)D組，比值≤1.0則定為PIGD組，介于1～1.5之間則定為不確定型。若震顫評(píng)分不為0，而姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分為0，則定為T(mén)D組；若震顫評(píng)分為0，而姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分不為0，則定為PIGD組；若兩者評(píng)分均為0，則定為不確定型[13]。

1.3 MRI掃描方案 采用美國(guó)GE 3.0T磁共振成像儀（Discovery 750）進(jìn)行顱腦掃描，梯度場(chǎng)強(qiáng)為50mT/m，配用8通道頭頸聯(lián)合相控陣線圈。檢查開(kāi)始前囑受試者放松且避免任何運(yùn)動(dòng)，頭先進(jìn)，保持清醒、閉眼狀態(tài)，佩戴耳塞降低噪音，并用海綿墊固定頭部，下頜稍內(nèi)收。先行結(jié)構(gòu)MRI掃描，包括橫斷面T1加權(quán)成像（T1WI）、T2加權(quán)成像（T2WI）、T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列及矢狀面T1WI，以排除顱內(nèi)占位、炎癥、腦血管病等其他影響PD診斷的病變。再行DKI掃描，以前、后聯(lián)合線為基線做橫斷面掃描，掃描范圍從枕骨大孔到顱頂，掃描參數(shù)：重復(fù)時(shí)間5 000ms，回波時(shí)間minimum，視野24cm×24cm，矩陣 128×128，層數(shù) 34 層，層厚 4mm，層間距0mm，擴(kuò)散梯度方向數(shù)30個(gè)，No.擴(kuò)散敏感因子（b）0 images=3，平均次數(shù) 1 次，b=（0、1 000、2 000）s/mm2。

1.4 數(shù)據(jù)后處理與感興趣區(qū)選擇 所有后處理工作均由同一位放射科高年資神經(jīng)影像醫(yī)師采用盲法操作。將DKI原始數(shù)據(jù)導(dǎo)入GE自帶后處理工作站AW4.6中，在Functool 9.4.05軟件中對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。在Application中選擇DKI計(jì)算生成MK參數(shù)圖。以b值為0的圖像（等同于T2WI圖）為參照，用多邊形工具手工勾畫(huà)兩側(cè)齒狀核輪廓。在MK參數(shù)圖上分別記錄兩側(cè)齒狀核的MK值，取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；3組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。PD患者齒狀核MK值與震顫評(píng)分和姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組受試者一般資料比較 根據(jù)UPDRS評(píng)分，76例患者中TD組29例，PIGD組37例，不確定型10例。由于不確定型運(yùn)動(dòng)障礙表型不明確，且樣本含量較小，本研究只比較TD組、PIGD組和HC組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3組受試者性別、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），TD組和PIGD組患者病程比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 3組受試者一般資料比較

2.2 3組齒狀核MK值比較 TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值分別為1.149±0.042、1.113±0.066和1.100±0.061，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.195，P＜0.01）。組間兩兩比較顯示，TD組齒狀核MK值較PIGD組和HC組均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)圖 1。

圖1 3組齒狀核MK值比較

2.3 齒狀核MK值與震顫評(píng)分和姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分的相關(guān)性分析 PD患者齒狀核MK值與震顫評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.407，P＜0.05），與姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性（r=-0.061，P＞0.05）。

3 討論

PD患者運(yùn)動(dòng)障礙癥狀存在明顯的異質(zhì)性，但是其潛在的發(fā)病機(jī)制和病理改變?nèi)圆皇智宄5]。近年來(lái)，影像研究者們借助多種影像技術(shù)手段對(duì)PD患者進(jìn)行分組研究，逐漸認(rèn)識(shí)到PD震顫癥狀可能涉及到CTC環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能改變[6，8]。候亞男等[14]運(yùn)用靜息態(tài)功能MRI技術(shù)觀察不同PD亞型患者局部腦低頻振幅的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TD型主要腦活動(dòng)改變?yōu)镃TC環(huán)路和基底節(jié)-丘腦-皮層（STC）環(huán)路共同作用的結(jié)果，而PIGD型腦活動(dòng)改變主要由于STC環(huán)路功能損傷。Guan等[8]運(yùn)用定量磁化率圖研究不同PD運(yùn)動(dòng)障礙亞型腦深部灰質(zhì)核團(tuán)的鐵沉積改變并與PD運(yùn)動(dòng)障礙程度進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TD型患者齒狀核和紅核磁化率較運(yùn)動(dòng)遲緩/強(qiáng)直型和正常對(duì)照者升高，提示TD型PD患者齒狀核和紅核存在鐵的過(guò)度沉積。另外，他們發(fā)現(xiàn)PD患者齒狀核和紅核磁化率與其震顫評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明能夠通過(guò)測(cè)量PD患者齒狀核和紅核磁化率值來(lái)評(píng)估PD患者震顫的嚴(yán)重程度。該研究揭示了震顫的發(fā)生與CTC環(huán)路上重要灰質(zhì)核團(tuán)過(guò)量鐵沉積有關(guān)，為研究震顫發(fā)生與CTC環(huán)路功能改變的關(guān)系提供了新的思路。本研究采用UPDRS對(duì)PD患者進(jìn)行評(píng)分，是目前實(shí)現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)障礙分型最常用的方法，然其評(píng)分過(guò)程耗時(shí)、費(fèi)力，且存在一定程度的主觀性，因此尋找簡(jiǎn)便、客觀的影像分型標(biāo)記仍是廣大影像研究者們努力的方向。

DKI技術(shù)是在擴(kuò)散張量成像技術(shù)上的延伸，它引入峰度概念來(lái)量化組織內(nèi)水分子擴(kuò)散特性偏離高斯分布的程度，能夠更加真實(shí)地反映組織微觀結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，其特異性參數(shù)MK值代表感興趣區(qū)組織內(nèi)水分子在各個(gè)方向上的平均峰度值，與組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性相關(guān)，在基礎(chǔ)和臨床科研中得到廣泛關(guān)注[10-12]。既往研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)MK值升高可用于PD診斷，且能評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，推測(cè)可能由于黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、殘存神經(jīng)元胞質(zhì)內(nèi)異常蛋白質(zhì)沉積、異常腦鐵沉積以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生修復(fù)等原因使得組織微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加，從而表現(xiàn)為黑質(zhì)MK值升高[15-17]。由此可見(jiàn)，MK值能夠反映組織微觀結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化，是一種可靠的影像學(xué)生物標(biāo)志物[10，12，18]。本研究比較了TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值之間的差異，發(fā)現(xiàn)TD組齒狀核MK值較PIGD組和HC組均升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)TD型存在齒狀核鐵的過(guò)度沉積和組織重構(gòu)，導(dǎo)致微觀結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加，使水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)偏離高斯分布的程度增大，從而表現(xiàn)出MK值的增加。而PIGD型主要病理改變?cè)赟TC環(huán)路上，因此PIGD組與HC組齒狀核MK值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，本研究還將所有PD患者齒狀核MK值與其震顫評(píng)分和姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)PD患者齒狀核MK值與震顫評(píng)分呈正相關(guān)，而與姿勢(shì)不穩(wěn)步態(tài)障礙評(píng)分無(wú)相關(guān)性，這進(jìn)一步佐證了這一推測(cè)。

本研究尚存一些不足之處：（1）本研究樣本含量較小，可能存在選擇偏倚，在進(jìn)行組間比較時(shí)將樣本含量較小的不確定型PD患者排除在外，對(duì)這部分運(yùn)動(dòng)障礙癥狀沒(méi)有突出表現(xiàn)的患者進(jìn)行分析將是未來(lái)研究的一個(gè)方向。（2）本研究圖像后處理過(guò)程中采用手工勾畫(huà)法確定齒狀核的輪廓，可能不夠準(zhǔn)確。但本研究圖像后處理均在GE自帶后處理軟件中進(jìn)行，沒(méi)有采用第三方后處理軟件，可靠程度更高，且易于在多中心研究中廣泛推廣。（3）由于PD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一是觀察患者對(duì)多巴胺替代藥物治療的反應(yīng)性，需要長(zhǎng)期隨訪，但本研究沒(méi)有對(duì)全部PD患者進(jìn)行隨訪，部分診斷可能不夠準(zhǔn)確。未來(lái)我們需要作縱向性研究，一來(lái)保證PD診斷的可靠性，二來(lái)探討PD患者齒狀核MK值隨病程進(jìn)展的變化及對(duì)藥物治療的反應(yīng)性。

綜上所述，TD組、PIGD組和HC組齒狀核MK值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，測(cè)量齒狀核MK值有助于實(shí)現(xiàn)PD運(yùn)動(dòng)障礙分型，并可評(píng)估震顫嚴(yán)重程度，有望成為PD分型的影像標(biāo)志物。