孫聰

【摘要】 目的：探討米非司酮聯(lián)合抗生素對異位妊娠患者血清CA125、TNF-α及IL-8水平的影響。方法：選取2017年1月-2018年12月本院收治的異位妊娠患者72例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各36例，對照組應(yīng)用米非司酮進(jìn)行治療，研究組應(yīng)用米非司酮聯(lián)合抗生素進(jìn)行治療，比較不同治療方案對患者性激素、炎癥因子以及腫瘤因子相關(guān)水平的影響。結(jié)果：治療后，兩組E2水平均低于治療前，且對照組低于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組FSH、LH水平均高于治療前，且對照組均高于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組CA125、CA199及HE4水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組IL-4、TNF-α、TNF-β、IL-8及hs-CRP水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%，稍高于對照組的11.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：采用米非司酮聯(lián)合抗生素對異位妊娠患者進(jìn)行治療，可以有效改善患者性激素水平，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低患者腫瘤因子水平，促進(jìn)患者疾病康復(fù)，可以在臨床上進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 米非司酮 抗生素 異位妊娠 炎性因子 性激素 腫瘤因子

Effect of Mifepristone Combined with Antibiotics on Serum CA125， TNF-α and IL-8 Levels in Patients with Ectopic Pregnancy/SUN Cong. //Medical Innovation of China， 2020， 17（04）： 0-055

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Mifepristone combined with Antibiotics on serum CA125， TNF-α and IL-8 levels in patients with ectopic pregnancy. Method： A total of 72 cases of ectopic pregnancy admitted to our hospital from January 2017 to December 2018 were selected. They were divided into the study group and the control group according to the random number table method， 36 cases in each group. The control group was treated with Mifepristone， the study group was treated with Mifepristone combined with Antibiotics， the effects of different treatment regimens on the levels of sex hormones， inflammatory factors and tumor factors were compared between the two groups. Result： After treatment， E2 levels in both groups were lower than those before treatment， and the control group was lower than that in the study group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of FSH and LH in both groups were higher than those before treatment， and the control group were higher than those of the study group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of CA125， CA199 and HE4 in both groups were lower than those before treatment， and the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of IL-4， TNF-α， TNF-β， IL-8 and hs-CRP in both groups were lower than those before treatment， and the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the study group was 13.9%， slightly higher than 11.1% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： The treatment of ectopic pregnancy patients with Mifepristone combined with Antibiotics can effectively improve the sex hormone level of the patients， reduce the inflammatory response of the body， reduce the level of tumor factors of the patients， and promote the rehabilitation of the patients， which can be further popularized and applied in clinical practice.

[Key words] Mifepristone Antibiotics Ectopic pregnancy Inflammatory factors Sex hormones Tumor factors

First-authors address： Liaoyang Central Hospital， Liaoyang 111000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.04.013

異位妊娠是目前臨床比較常見的婦科急腹癥類疾病，異位妊娠是指孕卵在宮腔外著床發(fā)育，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)陰道出血、停經(jīng)等癥狀[1]。其中最為常見的異位妊娠為輸卵管妊娠，導(dǎo)致患者發(fā)生輸卵管妊娠的主要原因?yàn)楣芮华M窄以及輸卵管官腔周圍炎癥，阻礙孕卵的正常運(yùn)行，導(dǎo)致孕卵在輸卵管內(nèi)的停留時間過長而出現(xiàn)著床發(fā)育情況[2]。隨孕卵發(fā)育，可能會導(dǎo)致輸卵管妊娠流產(chǎn)或輸卵管破裂等情況，威脅患者生命安全[3]。異位妊娠患者除疾病因素導(dǎo)致的直接癥狀外，其他器官也會受到一定的程度的影響，其中對患者卵巢功能所產(chǎn)生的影響較大，而且在疾病發(fā)展過程中，炎癥反應(yīng)也會隨疾病發(fā)展影響機(jī)體內(nèi)各項(xiàng)指標(biāo)平衡，影響患者疾病治療及康復(fù)[4]。目前臨床對于異位妊娠的常用治療方案為保守治療，其中藥物治療是異位妊娠治療的首選方案，而且，據(jù)臨床數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，在無流產(chǎn)型以及破裂性輸卵管妊娠患者中藥物治療效果理想[5]。本次研究通過對異位妊娠患者采用米非司酮聯(lián)合抗生素治療，分析其對患者性激素、炎癥反應(yīng)以及腫瘤因子水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年12月本院收治的異位妊娠患者72例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床檢查確診為異位妊娠;（2）患者均為輸卵管異位妊娠;（3）患者異位妊娠包塊直徑低于4 cm;（4）患者經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確定人絨毛促性腺激素水平低于3 000 IU/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者存在明顯內(nèi)出血情況;（2）患者對于本次研究所涉及藥物過敏;（3）患者存在精神障礙或溝通障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各36例?；颊呔鶎Ρ敬窝芯績?nèi)容知情并簽署知情同意書，本次研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 （1）對照組患者接受米非司酮進(jìn)行治療，具體如下，米非司酮片（生產(chǎn)廠家：湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20033551，規(guī)格：25 mg）口服，25 mg/次，1次/d，連續(xù)服用3 d[6]。（2）研究組患者在對照組基礎(chǔ)上配合使用抗生素進(jìn)行治療，具體如下，米非司酮片用法用量同對照組，然后在此基礎(chǔ)上進(jìn)行抗生素治療，甲硝唑片（生產(chǎn)廠家：湖南九典制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H43020914，規(guī)格：0.2 g）口服，1.2 g/次，3次/d，連續(xù)接受3 d治療。在完成上述治療后對兩組患者進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)改善情況比較[7]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者治療期間卵巢功能指標(biāo)，抽取患者治療前后上肢空腹靜脈血，使用離心機(jī)對其進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min后獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者雌二醇（E2）、黃體生成素（LH）以及促卵泡激素（FSH）進(jìn)行檢測。（2）比較兩組患者血清糖鏈抗原125（CA125）、糖鏈抗原199（CA199）以及人附睪蛋白4（HE4）水平，抽取患者治療前后上肢空腹靜脈血，使用離心機(jī)對其進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速

3 000 r/min，離心10 min后獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者CA125、CA199以及HE4水平進(jìn)行檢測。（3）比較兩組患者相關(guān)炎性因子水平，抽取患者治療前后上肢空腹靜脈血，使用離心機(jī)對其進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心10 min后獲得血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法對患者腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）以及超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平進(jìn)行檢測。本次研究所使用的酶聯(lián)免疫試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供，且均經(jīng)正規(guī)途徑購買，嚴(yán)格按照試劑盒說明進(jìn)行操作。（4）比較兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、皮疹、頭暈、腹瀉。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組年齡23～36歲，平均（27.4±2.1）歲;停經(jīng)時間22～56 d，平均（37.4±2.3）d;包塊直徑2.3～5.0 cm，平均（3.3±0.3）cm;其中初次妊娠19例，再次妊娠17例。研究組年齡23～35歲，平均（27.5±2.3）歲;停經(jīng)時間23～55 d，平均（37.5±2.2）d;包塊直徑2.3～4.9 cm，平均（3.4±0.2）cm;其中初次妊娠20例，再次妊娠16例。兩組年齡、停經(jīng)時間、包塊直徑以及妊娠情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者治療期間卵巢功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組E2、FSH、LH水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組E2水平均低于治療前，且對照組低于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組FSH、LH水平均高于治療前，且對照組均高于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者CA125、CA199及HE4水平比較 治療前，兩組CA125、CA199及HE4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組CA125、CA199及HE4水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 兩組患者相關(guān)炎性因子水平比較 治療前，兩組IL-4、TNF-α、TNF-β、IL-8及hs-CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組IL-4、TNF-α、TNF-β、IL-8及hs-CRP水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表3。

2.5 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率為13.9%，稍高于對照組的11.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.477，P>0.05），見表4。

3 討論

異位妊娠是目前臨床比較常見的婦科急腹癥，嚴(yán)重影響女性健康，甚至?xí)?dǎo)致患者喪失生育能力[8]。據(jù)臨床數(shù)據(jù)調(diào)查顯示，異位妊娠在我國的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，對于異位妊娠患者，傳統(tǒng)治療方案為手術(shù)治療，將患者患側(cè)輸卵管切除[9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷革新，各種疾病診斷技術(shù)逐漸完善，對于異位妊娠的診斷得到良好突破，通過影像學(xué)診斷以及血清人絨毛促性腺激素測定等方式使異位妊娠的診出率明顯提高，也為臨床醫(yī)師制定合理治療方案提供參考[10]。相比于手術(shù)治療，藥物保守治療可以有效避免因手術(shù)治療所導(dǎo)致的創(chuàng)傷，而且可以最大限度地保留患者生育能力，特別是在孕齡期婦女中，保留生育能力非常關(guān)鍵[11]。因此對于異位妊娠患者，在患者無手術(shù)指征的前提下盡量采用保守治療，目前臨床治療異位妊娠的常用藥物包含米非司酮、抗生素、甲氨蝶呤等，治療效果已得到臨床確認(rèn)[12]。

當(dāng)患者出現(xiàn)異位妊娠時，不僅會出現(xiàn)因疾病所導(dǎo)致的直接癥狀，受機(jī)體炎癥等因素的影響，患者機(jī)體多系統(tǒng)均會受到影響，甚至?xí)驗(yàn)檠装Y反應(yīng)而影響患者整體治療效果[13]。導(dǎo)致患者發(fā)生異位妊娠的主要原因?yàn)檩斅压塥M窄，而且人流以及宮腔手術(shù)等操作也會增加患者炎癥反應(yīng)強(qiáng)度及子宮內(nèi)膜進(jìn)入輸卵管的發(fā)生等，進(jìn)而導(dǎo)致患者輸卵管狹窄、粘連等病理變化，增加患者輸卵管妊娠的發(fā)生率[14]。而且輸卵管的形態(tài)以及功能還會受到子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤等生殖系統(tǒng)疾病的影響，及時接受有效治療可降低炎癥因子水平，改善患者炎癥狀態(tài)，對于異位妊娠治療非常關(guān)鍵[15]。異位妊娠發(fā)生后，機(jī)體炎癥反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)等的參與，導(dǎo)致患者機(jī)體炎癥因子水平提高，加重患者機(jī)體損傷，不利于機(jī)體康復(fù)[16]。本次研究結(jié)果顯示，治療后，兩組IL-4、TNF-α、TNF-β、IL-8及hs-CRP水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明在患者接受米非司酮治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用抗生素治療可以有效降低患者機(jī)體炎癥反應(yīng)。目前，已有大量研究證實(shí)，hs-CRP、IL-4以及IL-8水平可以敏感的反應(yīng)患者機(jī)體炎癥反應(yīng)狀態(tài)，而且TNF-α、TNF-β在機(jī)體炎癥反應(yīng)以及免疫機(jī)制反應(yīng)中也均有參與，對于新生血管生成具有潛在的誘導(dǎo)作用，且在異位妊娠患者機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn)明顯升高情況。

本次研究結(jié)果可以看出，異位妊娠患者存在CA125、CA199以及HE4水平升高情況，HE4可以促進(jìn)新生血管增生，CA125、CA199在子宮內(nèi)膜疾病中具有非常重要的參考價值[17]。異位妊娠對患者卵巢功能也會造成一定程度的影響，進(jìn)而導(dǎo)致患者卵巢相關(guān)激素水平分泌紊亂，影響患者機(jī)體康復(fù)[18]。本次研究對兩組患者CA125、CA199以及HE4水平進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，治療后，兩組CA125、CA199及HE4水平均低于治療前，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），這一結(jié)果說明采用米非司酮聯(lián)合抗生素治療可以有效降低患者CA125、CA199以及HE4水平。米非司酮是目前臨床常用治療異位妊娠的藥物，屬于激素拮抗劑，其作用機(jī)制為米非司酮進(jìn)入子宮內(nèi)膜組織后與孕酮進(jìn)行受體競爭，進(jìn)而導(dǎo)致蛻膜組織以及絨毛組織發(fā)生改變[19]。而且米非司酮可提高子宮對于前列腺素的敏感性，對于內(nèi)源性前列腺素的釋放起到促進(jìn)作用，使機(jī)體內(nèi)LH水平明顯降低，溶解卵巢黃體，進(jìn)而達(dá)到殺死自宮腔外胚胎的目的[20]。本次研究結(jié)果顯示，治療后兩組E2水平均低于治療前，且對照組低于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;治療后，兩組FSH、LH水平均高于治療前，且對照組均高于研究組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），這一結(jié)果說明采用米非司酮治療可明顯改善患者卵巢相關(guān)激素水平，聯(lián)合使用抗生素治療對于其改善效果可以起到協(xié)同作用，分析其作用機(jī)制，可能有抗生素降低炎癥反應(yīng)強(qiáng)度有關(guān)。本次研究對兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合使用抗生素治療，并未導(dǎo)致患者不良反應(yīng)明顯增加，證明該治療方案具有較高的安全性。

綜上所述，采用米非司酮聯(lián)合抗生素對異位妊娠患者進(jìn)行治療，可以有效改善患者性激素水平，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，降低患者腫瘤因子水平，促進(jìn)患者疾病康復(fù)，可以在臨床上進(jìn)行進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]陳珉，尹東輝.左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)聯(lián)合米非司酮對圍絕經(jīng)期功能性子宮出血患者月經(jīng)量改善及不良反應(yīng)的影響[J].中國地方病防治雜志，2018，33（2）：223，225.

[2]高劍華，陳玉蓉，崔靜，等.腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，57（10）：72-74.

[3] Rouse C E，Eckert L O，Babarinsa I，et al.Spontaneous abortion and ectopic pregnancy： Case definition & guidelines for data collection， analysis， and presentation of maternal immunization safety data[J].Vaccine，2017，35（48）：6563-6574.

[4]侯成禎，張雪松，顧向應(yīng).米非司酮聯(lián)合乳酸依沙吖啶妊娠16～27+6周引產(chǎn)效果Meta分析[J].中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2018，34（6）：688-691.

[5]彭影，吳大保，陳玲.甲氨蝶呤注射劑聯(lián)合米非司酮片治療植入性胎盤的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（7）：818-820.

[6] Polanski L，Mckay R，Ayling E，et al.OP11.04： Should the beta hCG threshold level for ultrasound in the diagnosis of tubal ectopic pregnancies be abolished？[J].Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2017，50（S1）：81.

[7]王蓓穎，李曉翠，王海云.復(fù)方米非司酮片聯(lián)合米索前列醇片治療終止10～16周妊娠及稽留流產(chǎn)的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（6）：499-501，517.

[8]趙玲.甲氨蝶呤囊內(nèi)注射聯(lián)合米非司酮治療瘢痕妊娠的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2018，34（1）：18-20.

[9] Fourie H，Bobdiwala S，Al-Memar M，et al.OP11.08： The management of recurrent ectopic pregnancy： a multicentre observational study[J].Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2017，50（S1）：82.

[10]徐麗琴.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療早期異位妊娠的臨床效果[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（11）：124-125.

[11]董達(dá)峰，舒國靜.養(yǎng)血當(dāng)歸膠囊聯(lián)合米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的療效與安全性評價[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（7）：647-649.

[12] Tao G，Patel C，Hoover K W.Updated Estimates of Ectopic Pregnancy among Commercially and Medicaid-Insured Women in the United States， 2002-2013[J].Southern Medical Journal，2017，110（1）：18-24.

[13]戴小萍.雌-孕激素序貫治療對米非司酮、米索前列醇藥物流產(chǎn)后出血患者卵巢功能的影響[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018，38（13）：1415-1418.

[14]王婷婷.分析宮腔鏡聯(lián)合甲氨蝶呤及米非司酮對子宮切口妊娠患者的療效及并發(fā)癥[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2018，15（7）：59-62.

[15]易磊，馬巖，商敬，等.米非司酮合并甲基睪丸素治療圍絕經(jīng)期功血的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2019，39（1）：125-127.

[16] Nadim B，Condous G.P23.06： Hemoperitoneum and ectopic pregnancy does not always mean surgery[J].Ultrasound in Obstetrics and Gynecology，2017，50（S1）：230-231.

[17]廖彬池，茅群霞.米非司酮治療中國女性圍絕經(jīng)期異常子宮出血有效性的Meta分析[J].中國藥房，2017，28（36）：5101-5105.

[18]付楝，鄭若姮.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2017，33（23）：2375-2377.

[19]姜艷萍，張青冬，王楚平，等.左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)與小劑量米非司酮在子宮腺肌病治療中的療效比較研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20（S1）：111-113.

[20]封全靈，熊禎禎，王智霆，等.米非司酮對孕激素受體M陽性子宮肌瘤細(xì)胞增殖、凋亡的影響[J].山東醫(yī)藥，2017，57（3）：13-15.

（收稿日期：2019-06-13） （本文編輯：姬思雨）