胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療治療晚期肺腺癌的近期療效及免疫狀態(tài)觀察

張山燕 杜迎節(jié) 王先國 李宇 田寧 劉然然

[摘要] 目的 探討胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療治療晚期肺腺癌的近期療效及免疫功能。 方法 回顧性分析2017年5月～2019年6月在泰安市腫瘤防治院治療的80例晚期肺腺癌患者，隨機分為對照組和觀察組，每組40例。觀察組采用胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療4周期，對照組僅行培美曲塞及順鉑化療4周期，比較兩組間近期療效及免疫功能的差異。 結果 觀察組與對照組治療有效率分別為 27.5%、20.0%，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而兩組間疾病控制率及免疫功能比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。 結論 胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療治療晚期肺腺癌可以明顯增強患者免疫功能，值得臨床參考應用。

[關鍵詞] 胸腺五肽;化療;晚期肺腺癌;免疫功能

[中圖分類號] R734.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）05-0084-03

Short-term efficacy and immune status observation of thymopentin combined with pemetrexed and cisplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma

ZHANG Shanyan1 DU Yingjie2? ?WANG Xianguo1? ?LI Yu1? ?TIAN Ning1? ?LIU Ranran2

1.The Second Department of Chemotherapy， Tai'an Cancer Prevention and Treatment Hospital in Shandong Province， Tai'an? ?271000， China; 2.Image Center， Tai'an Cancer Prevention and Treatment Hospital in Shandong Province， Tai'an? ?271000， China

[Abstract] Objective To investigate the short-term efficacy and immune function of thymopentin combined with pemetrexed and cisplatin in the treatment of advanced lung adenocarcinoma. Methods 80 patients with advanced lung adenocarcinoma treated in Tai'an Cancer Prevention and Treatment Hospital between May 2017 and June 2019 were analyzed retrospectively. They were randomly divided into control group（n=40） and observation group （n=40）. Thymopentin， pemetrexed and cisplatin were used in the observation group for 4 periods， while pemetrexed and cisplatin were used in the control group for 4 periods. The difference of short-term efficacy and immune function between the two groups was compared. Results The effective rates of treatment in the observation group and the control group were 27.5% and 20.0% respectively， and the difference was not statistically significant（P>0.05）， but there was significant difference in disease control rate and immune function between the two groups（P<0.05）. Conclusion Thymopentin combined with pemetrexed and cisplatin chemotherapy can significantly enhance the immune function of patients with advanced lung adenocarcinoma， which provides valuable reference for clinical practice.

[Key words] Thymopentin; Chemotherapy; Advanced lung adenocarcinoma; Immune function

肺癌是我國和世界上發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤[1]，80%左右為非小細胞肺癌，其中約1/2為肺腺癌，部分患者確診時已是晚期肺癌，目前驅動基因陽性晚期肺癌的一線治療為靶向治療，但驅動基因陰性的治療尚無明確有效的靶向藥物，一線治療為免疫檢查點抑制劑、含鉑雙藥化療+貝伐珠單抗[2]。目前免疫檢查點抑制劑、貝伐珠單抗價格昂貴，難以在廣大基層醫(yī)院廣泛使用。晚期腫瘤患者多處于免疫低下狀態(tài)，化療對機體免疫功能有一定影響。提高患者免疫狀態(tài)，在腫瘤治療過程中越來越重要[3]。

因此為選擇療效好、價格合理的免疫調節(jié)方案，我院采用胸腺五肽聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌患者，觀察其短期療效及免疫狀態(tài)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年5月～2019年6月在泰安市腫瘤防治院所收治的晚期肺腺癌患者80例，均經病理組織學證實，均為EGFR、ROS、ALK基因檢測陰性，無法行靶向治療者。對照組男 22例，女18例;年齡36～69歲，平均（64±0.85）歲。觀察組男21例，女19例;年齡38～70歲，平均（63±0.56）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

納入標準：（1）全部患者的Kamofsky評分均不小于70分;（2）預期生存期均不低于3個月;（3）未行任何抗腫瘤治療;（4）化療前后均未接受影響免疫功能和免疫抑制劑的藥物治療;（5）無血常規(guī)、肝腎功能異常;（6）心電圖顯示正常;（7）所有患者均存在靶病灶。

排除標準：（1）存在化療禁忌者;（2）合并嚴重器官功能障礙者;（3）已行放射治療者;（4）對治療藥物不能耐受者。

1.2 方法

1.2.1 對照組? 均接受培美曲塞聯(lián)合順鉑全身化療，化療第1天，給予培美曲塞（江蘇豪森，國藥準字H20080230）500 mg/m2，加入生理鹽水 100 mL 中靜脈滴注30 min以上，首次化療前1周直至整個治療周期口服葉酸片400 μg（次/d）。維生素B12注射液 1000 μg肌肉注射預處理，治療期間每 3個化療周期使用1次，直至化療終止。化療第2天，給予順鉑注射液（江蘇豪森，國藥準字H20040813）60 mg/m2+500 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注。

1.2.2 觀察組? 在使用培美曲塞及順鉑化療的同時，給予胸腺五肽輔助治療。培美曲塞及順鉑化療方案方法及操作同對照組。給予患者注射用胸腺五肽（武漢華龍生物制藥有限公司，國藥準字H20058515）10 mg皮下注射，每天1次。兩組患者連續(xù)用藥14 d之后，停藥7 d，21 d為1個化療周期，行4個周期化療。

1.3 評價標準

療效評價使用RECIST1.1標準[4]，分為完全緩解（CR）：全部病灶消失，至少維持4周;部分緩解（PR）：縮小至少30%，至少維持4周;病變穩(wěn)定（SD）：病灶有減少但未達PR或有增加但未達PD;疾病進展（PD）：增加超過20%，或出現(xiàn)新病灶。

客觀有效率（RR）=（CR例數+PR例數）/總例數×100%，疾病控制率（DCR）=（CR例數+PR例數+SD例數）/總例數×100%。

1.4 觀察指標

于治療前、治療后4周采用流式細胞儀（廠家：SEMIBIO公司，型號：CytoCounter）測定T淋巴細胞亞群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+），于我院檢驗科檢驗。

1.5統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

經過治療后，入組的80例患者均可進行療效評價，觀察組RR為27.5%，DCR為65.00%，對照組RR為20.00%，DCR為42.50%;兩組的RR相當，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;觀察組DCR較對照組明顯增高，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組T淋巴細胞亞群檢測結果比較

治療前，兩組患者CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后，觀察組患者CD4+及 CD4+/CD8+均明顯升高（P<0.05），CD8+明顯降低，治療前后差異均有統(tǒng)計學意義（P均<0.05）。對照組治療后CD4+、CD4+/CD8+略有下降，CD8+輕微升高，治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

3 討論

肺腺癌是起源于支氣管黏膜的一種惡性腫瘤病理類型[5]。順鉑屬于作用于細胞周期的非特異性藥物，能夠對DNA進行交叉作用，抑制細胞復制，因此阻礙腫瘤細胞增殖。因單藥化療有效率低，晚期肺腺癌的化療選用含鉑雙藥方案[6]，培美曲塞二鈉可通過抑制葉酸代謝過程中所依賴的多種酶，干擾葉酸代謝途徑，進而抑制嘌呤、嘧啶的合成，抑制腫瘤細胞合成，達到抗腫瘤作用[7]。國際、國內大量臨床研究證實，培美曲塞聯(lián)合順鉑因其副作用低、療效高常作為晚期肺腺癌首選化療方案[8]。但化療藥物會不同程度對人體正常的免疫功能造成損傷，使免疫球蛋白和免疫細胞的水平降低[9]。

因此，對機體自身免疫功能的保護也應引起重視。腫瘤免疫在臨床上分為細胞免疫和體液免疫，細胞免疫中主要效應細胞是 NK淋巴細胞和T淋巴細胞。T淋巴細胞 CD3亞群主要為 CD4+和CD8+。CD4+在免疫調節(jié)功能上作用較大。T淋巴細胞作為機體細胞免疫的主要參與者，是細胞免疫應答的核心，其中CD 3+T 細胞代表總T細胞，CD4+T細胞代表T細胞輔助誘導亞群，CD4+T和CD8+T淋巴細胞為機體重要的免疫活性細胞，CD4+T淋巴細胞是通過細胞接觸依賴機制或者是抑制性細胞因子依賴機制，發(fā)揮免疫調節(jié)、抑制的功能，可以誘導免疫耐受，維持機體的內環(huán)境穩(wěn)定。在正常的情況下，CD4+/CD8+比值維持動態(tài)平衡，才能保持機體免疫機能穩(wěn)定，是細胞免疫功能狀態(tài)穩(wěn)定的重要指標[10-11]。

胸腺五肽是一種免疫雙向調節(jié)藥物，兼具誘導、促進T 淋巴細胞及亞群分化、成熟和活化的功能[12-13]， 促使T細胞和特異性受體相結合，明顯增強機體的免疫力[14]。胸腺五肽是胸腺生成素Ⅱ位于32～36 位的氨基酸殘基片段，極易降解，不良反應輕，在腫瘤化療中常作為輔助用藥。胸腺五肽能調節(jié)機體免疫功能，通過誘導T細胞，使其分化、激活受到抑制的免疫反應，對機體免疫功能低下、自身的免疫疾病等可以起到很好的作用[15]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及治療后轉歸等均與機體自身免疫功能有關，胸腺五肽可以增強T淋巴細胞的活性，可以有效的進行抗腫瘤應答反應，進而吞噬或者消滅機體腫瘤細胞[16]。

本研究顯示，經胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑化療的觀察組，結果顯示外周血檢測T 淋巴細胞亞群中CD4+較治療前明顯升高，CD8+顯著降低，且明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。觀察組內治療前后結果比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

胸腺五肽輔助化療治療晚期肺腺癌可以使患者CD4+升高，CD8+下降，提高CD4+/CD8+比值，提高了患者的免疫狀態(tài)。但是考慮到樣本量較少，確切療效需要大樣本、多中心研究。

綜上所述，晚期肺腺癌患者采用胸腺五肽聯(lián)合培美曲塞及順鉑進行治療，能使患者機體免疫力提升，增加疾病控制率，價格合理，給藥方便，患者依從性好，適合基層醫(yī)院使用。

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（收稿日期：2019-11-14）