謝平 陳丹 洪麗婷 劉秀棉 余文靜 熊朝棟 廖淑彬 劉永靜

摘 要 目的：建立三葉青藤葉配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并同時(shí)測(cè)定其中5種有效成分的含量。方法：采用薄層色譜法（TLC）對(duì)三葉青藤葉配方顆粒中綠原酸、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷進(jìn)行定性鑒別。采用紫外分光光度法測(cè)定3批樣品中總黃酮（以異葒草苷計(jì)）含量，并對(duì)其粒度、水分、溶化性及裝量差異進(jìn)行檢查。以異葒草苷為內(nèi)參物計(jì)算其余成分的相對(duì)校正因子，采用一測(cè)多評(píng)法測(cè)定樣品中新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷的含量，并與外標(biāo)法測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果：綠原酸、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷TLC圖斑點(diǎn)清晰，分離度好，陰性對(duì)照無(wú)干擾。樣品中異葒草苷檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為7.73～61.82 μg/mL（r=0.999 9）;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于2%;加樣回收率為93.75%～97.85%（RSD=1.41%，n=6）。3批樣品不能通過(guò)一號(hào)篩且能通過(guò)五號(hào)篩的平均百分率分別為1.51%、1.55%、1.29%（n=3），含水量分別為4.63%、5.18%、4.03%（n=3）;顆粒均在5 min內(nèi)溶化;裝量差異為4.8%～5.0%，均符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）顆粒劑的相關(guān)規(guī)定。一測(cè)多評(píng)法測(cè)定5種成分質(zhì)量濃度的線性范圍分別為2.325～93 μg/mL（r=0.999 9）、5.125～205 μg/mL（r=0.999 9）、1.150～46 μg/mL（r=0.999 3）、2.625～105 μg/mL（r=0.999 9）、4.725～189 μg/mL（r=0.999 9）;精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于3%;加樣回收率分別為99.78%～106.13%（RSD=2.33%，n=6）、95.07%～103.32%（RSD=2.72%，n=6）、97.17%～105.43%（RSD=2.98%，n=6）、95.52%～101.33%（RSD=2.46%，n=6）、99.42%～105.56%（RSD=2.34%，n=6）。異葒草苷相對(duì)于新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷的相對(duì)校正因子分別為0.731、0.805、0.821、0.590;一測(cè)多評(píng)法測(cè)得5種成分的含量分別為0.828～1.123、2.379～3.118、0.281～0.880、1.039～1.393、2.121～3.209 mg/g，外標(biāo)法測(cè)得的含量分別為0.803～1.099、2.345～3.085、0.269～0.872、1.039～1.393、2.113～3.201 mg/g;兩種方法測(cè)定結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：所建質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)便、快速，可用于三葉青藤葉配方顆粒的質(zhì)量控制;所建一測(cè)多評(píng)法準(zhǔn)確、高效，可用于同時(shí)測(cè)定三葉青藤葉配方顆粒中5種有效成分的含量。

關(guān)鍵詞 三葉青藤葉配方顆粒;質(zhì)量控制;薄層色譜法;紫外分分光光度法;一測(cè)多評(píng)法;含量測(cè)定

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To establish the quality standard of Tetrastigma hemsleyanum stem and leaves dispensing granules， and to determine the contents of 5 active ingredients simultaneously. METHODS： Chlorogenic acid， isoorientin and isoorientin-2′-O-rhamnoside in T. hemsleyanum stem and leaves dispensing granules were identified by TLC. The total flavonoids of the 3 batches granules were determined by UV spectrophotometry （by isoorientin）. The granule sizes， moisture contents， dissolvability， and content uniformity were determined. Using isoorientin as internal reference， relative correction factors of other components were established. QAMS method was adopted to determine the contents of neochlorogenic acid， chlorogenic acid， orientin， isoorientin and isoorientin-2′-O-rhamnoside， which were compared with the results of ESM method. RESULTS： TLC spots of chlorogenic acid， isoorientin and isoorientin-2′-O-rhamnoside were clear and well-separated， without interference from negative control. The linear range of isoorientin were 7.73-61.82 μg/mL（r=0.999 9）. RSDs of precision， stability and reproducibility tests were all lower than 2%. The recoveries were 93.75%-97.85%（RSD=1.41%， n=6）.? The average percentages that the 3 batches granules could not pass through sieve No. 1 but No.5 were 1.51%， 1.55% and 1.29%（n=3）. The average moisture contents were 4.63%， 5.18% and 4.03%（n=3）. All were dissolved within 5 min ， and content uniformity were 4.8%-5.0%. Which were all in line with the relevant provi- sions of granules in 2015 edition of Chinese Pharmacopoeia （volume Ⅳ）. The linear range of 5 ingredients were 2.325-93 μg/mL（r=0.999 9）， 5.125-205 μg/mL（r=0.999 9）， 1.150- 46 μg/mL（r=0.999 3）， 2.625-105 μg/mL（r=0.999 9）， 4.725-189 μg/mL（r=0.999 9）， respectively. RSD of precision， stability and reproducibility tests were all lower than 3%. The recoveries were 99.78%-106.13%（RSD=2.33%，n=6）， 95.07%-103.32%（RSD=2.72%，n=6）， 97.17%-105.43%（RSD=2.98%，n=6）， 95.52%-101.33%（RSD=2.46%，n=6）， 99.42%-105.56%（RSD=2.34%，n=6）. Using isoorientin as internal reference， relative correction factors of neochlorogenic acid， chlorogenic acid， isoorientin and isoorientin-2′-O-rhamnoside were 0.731， 0.805， 0.821， 0.590， respectively. The contents were 0.828-1.123， 2.379-3.118， 0.281-0.880， 1.039-1.393， 2.121-3.209 mg/g by QAMS method， while the contents were 0.803-1.099， 2.345-3.085， 0.269-0.872， 1.309-1.393， 2.113-3.201 mg/g by ESM method， there was no significant difference in the content determination results between QAMS and ESM method （P>0.05）. CONCLUSIONS： Established quality standard is simple and rapid， and can be used for quality control of T. hemsleyanum stem and leaves dispensing granules. Established QAMS method is accurate and efficient， and it can be used for simultaneous determination of 5 active ingredients of T. hemsleyanum stem and levels dispensing granules.

2.1.4 溶化性檢查 取3批三葉青藤葉配方顆粒，每批3袋，分別加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察其溶化情況，按2015年版《中國(guó)藥典》（四部）通則“0104顆粒劑”[10]項(xiàng)下方法測(cè)定溶化性。結(jié)果，3批樣品均在5 min內(nèi)全部溶化，無(wú)肉眼可見雜質(zhì)與異物，無(wú)焦屑，符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）顆粒劑項(xiàng)下規(guī)定[10]。

2.1.5 裝量差異檢查 取3批三葉青藤葉配方顆粒，每批10袋，按2015年版《中國(guó)藥典》（四部）通則“0104顆粒劑”[10]項(xiàng)下方法測(cè)定裝量差異。結(jié)果，3批樣品的裝量差異為4.8%～5.0%，符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）顆粒劑項(xiàng)下規(guī)定限度要求[10]。

2.2 三葉青藤葉配方顆粒中總黃酮的含量測(cè)定

基于化學(xué)成分分析及已建立的三葉青藤葉飲片及湯劑中總黃酮含量的測(cè)定方法，選取三葉青藤葉配方顆粒中含量較高且較易獲得的成分異葒草苷為對(duì)照，采用UV法測(cè)定其含量[7，9]。

2.2.1 對(duì)照品溶液的制備 精密稱取異葒草苷對(duì)照品適量，加甲醇制成質(zhì)量濃度為0.193 2 mg/mL的對(duì)照品溶液。

2.2.2 供試品溶液的制備 精密稱取三葉青藤葉配方顆粒約0.2 g，置于25 mL量瓶中，加30%甲醇超聲使溶解，冷卻至室溫后，用30%甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得供試品溶液。

2.2.3 陰性對(duì)照溶液的制備 精密稱取缺三葉青藤葉的陰性配方顆粒（由福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院自制），按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備陰性對(duì)照溶液。

2.2.4 顯色方法及檢測(cè)波長(zhǎng)的選擇 取上述對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各0.5 mL，分別置于25 mL量瓶中，加甲醇補(bǔ)足至6 mL，精密加入5%亞硝酸鈉溶液1 mL，搖勻，放置6 min;加入10%硝酸鋁溶液1 mL，搖勻，放置6 min;加入4%氫氧化鈉溶液10 mL，加水稀釋至刻度，搖勻，放置15 min;于200～800 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果，對(duì)照品溶液及供試品溶液顯色后均在500 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，陰性對(duì)照無(wú)干擾，故確定檢測(cè)波長(zhǎng)為500 nm，詳見圖2。

2.2.5 線性關(guān)系考察 分別精密吸取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0 mL，置于25 mL量瓶中，按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，以空白溶劑顯色體系為參比，于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。以質(zhì)量濃度（c，μg/mL）為橫坐標(biāo)、吸光度（A）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸。結(jié)果，異葒草苷的回歸方程為A=1.41×10-2c-4.30×10-3（r=0.999 9），異葒草苷檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為7.73～61.82 ?g/mL。

2.2.6 精密度試驗(yàn) 取“2.2.1”項(xiàng)下對(duì)照品溶液3.0 mL，按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，于500 nm波長(zhǎng)處重復(fù)測(cè)定6次。結(jié)果，吸光度的RSD為 0.09%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.2.2”項(xiàng)下供試品溶液（批號(hào)：20170726）適量，按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，分別于室溫下放置0、5、10、15、20、 25、30 min時(shí)，于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。結(jié)果，吸光度的RSD為0.44%（n=7），表明供試品溶液在室溫下顯色后30 min內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.8 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取樣品（批號(hào)：20170726），約0.2 g，共6份，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算樣品含量。結(jié)果，總黃酮的平均含量為66.20 mg/g，RSD 為1.07%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.2.9 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取已知含量的樣品（批號(hào)：20170726），約0.1 g，共6份，分別精密加入異葒草苷對(duì)照品適量，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表1。

2.2.10 樣品含量測(cè)定 取3批樣品，約0.2 g，按“2.2.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，取上述供試品溶液0.5 mL，按“2.2.4”項(xiàng)下方法顯色后，于500 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。每批樣品平行測(cè)定3次，按標(biāo)準(zhǔn)曲線法計(jì)算樣品中總黃酮的含量，結(jié)果見表2。

2.3 QAMS法同時(shí)測(cè)定三葉青藤葉配方顆粒中5種成分的含量

2.3.1 混合對(duì)照品溶液的制備 精密稱取新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷對(duì)照品適量，加甲醇超聲使溶解，冷卻至室溫后，用甲醇制成上述5種成分質(zhì)量濃度分別為0.093、0.205、0.046、0.105、0.189 mg/mL的混合對(duì)照品溶液。

2.3.2 供試品溶液的制備 同“2.2.2”項(xiàng)。

2.3.3 陰性對(duì)照溶液的制備 同“2.2.3”項(xiàng)。

2.3.4 色譜條件 色譜柱：250-4 Lichrocart C18（250 mm ×4.6 mm，5 μm）;流動(dòng)相：甲醇（A）-0.5%甲酸水溶液（B），梯度洗脫（0～10 min，20%A;10～15 min，20%A→25%A;15～20 min，25%A→33.5%A;20～23 min，33.5%A;23～30 min，33.5%A→40%A;30～40 min，40%A→20%A）;流速：1.0 mL/min;檢測(cè)波長(zhǎng)：340 nm;柱溫：40 ℃;進(jìn)樣量：10 μL。

2.3.5 專屬性試驗(yàn) 分別精密吸取上述混合對(duì)照品溶液、供試品溶液、陰性對(duì)照溶液各10 μL，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖。結(jié)果，各色譜峰分離度良好，均大于1.5;理論板數(shù)按綠原酸峰計(jì)不低于3 000;陰性對(duì)照無(wú)干擾，詳見圖3。

2.3.6 線性關(guān)系考察 精密量取“2.3.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、8.0、10 mL，分別置于10 mL量瓶中，加30%甲醇稀釋至刻度，搖勻，得系列混合對(duì)照品溶液，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，以質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、峰面積（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，結(jié)果見表3。

2.3.7 精密度試驗(yàn) 取“2.3.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液1.0 mL，置于10 mL量瓶中，加30%甲醇稀釋至刻度，搖勻，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件連續(xù)測(cè)定6次，記錄峰面積。結(jié)果，新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2′- O-鼠李糖苷峰面積的RSD分別為2.27%、0.39%、0.42%、0.59%、0.35%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“2.3.2”項(xiàng)下供試品溶液（批號(hào)：20170726）適量，分別于室溫下放置0、2、4、6、8、12 h時(shí)，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果，新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷峰面積的RSD分別為2.99%、0.31%、0.91%、0.26%、0.27%（n=6），表明供試品溶液在室溫下放置12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.9 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取樣品（批號(hào)：20170726）約0.2 g，共6份，按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并按ESM法計(jì)算樣品中5種成分的含量。結(jié)果，新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷的平均含量分別為1.073、2.628、0.830、1.397、2.118 mg/g，RSD分別為1.45%、2.59%、2.65%、2.77%、2.63%（n=6），表明方法重復(fù)性良好。

2.3.10 加樣回收率試驗(yàn) 取已知含量的樣品（批號(hào)：20170726）約0.1 g，共6份，分別精密加入“2.3.1”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液1 mL，按“2.3.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，再按“2.3.4”項(xiàng)下色譜條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表4。

2.3.11 QAMS設(shè)計(jì)與內(nèi)參物的選擇 選擇含量相對(duì)較高且對(duì)照品較易得到的活性成分異葒草苷為內(nèi)參物，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率的比值計(jì)算相對(duì)校正因子[11-12]，并通過(guò)線性回歸擬合排除偏差，建立同時(shí)測(cè)定樣品中5種成分含量的QAMS法。在一定線性范圍內(nèi)，成分的質(zhì)量或濃度（W）與檢測(cè)器響應(yīng)值（A）成正比，即W=f·A（f表示相對(duì)校正因子）[11-12]。按上述公式計(jì)算內(nèi)參物異葒草苷與其余成分的相對(duì)校正因子，再通過(guò)校正因子計(jì)算含量。Cm=Am/（ak·fm/k）（式中，Cm為其余成分質(zhì)量濃度，Am為其余成分峰面積，ak為內(nèi)參物異葒草苷標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率，fm/k為相對(duì)校正因子）;fm/k=am（式中，am為其余成分標(biāo)準(zhǔn)曲線斜率）。

2.3.12 相對(duì)校正因子的計(jì)算 以異葒草苷為內(nèi)參物，按“2.3.11”項(xiàng)下公式計(jì)算新綠原酸、綠原酸、葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷對(duì)內(nèi)參物異葒草苷的相對(duì)校正因子。結(jié)果，上述4種成分的相對(duì)校正因子分別為0.731、0.805、0.821、0.590。

2.1.13 QAMS法與ESM法測(cè)定結(jié)果比較 取3批樣品，分別按QAMS法、ESM法測(cè)定其中5種成分的含量，采用SPSS 20.0軟件以Pearson相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)兩種方法測(cè)得結(jié)果的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果，QAMS法與ESM法的測(cè)定結(jié)果呈正相關(guān)，結(jié)果組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示所建的QAMS法結(jié)果準(zhǔn)確、可靠，可用于配方顆粒中5種有效成分的含量測(cè)定，詳見表5。

3 討論

本研究參考相關(guān)文獻(xiàn)[9]，采用聚酰胺薄膜以三葉青藤葉中含量較高的有效成分綠原酸、異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷為對(duì)照進(jìn)行TLC鑒別。筆者分別比較了正丁醇-乙醇-水（6 ∶ 35 ∶ 59，V/V/V）、三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸（5 ∶ 5 ∶ 4 ∶ 0.6，V/V/V/V）、三氯甲烷-丙酮-無(wú)水乙醇-水（4 ∶ 3 ∶ 3.6 ∶ 0.4，V/V/V/V）、乙酸乙酯-乙醇-水-冰醋酸（6 ∶ 2 ∶ 0.5 ∶ 0.2，V/V/V/V）、三氯甲烷-丙酮-冰乙酸-無(wú)水乙醇（4 ∶ 1 ∶ 3 ∶ 2，V/V/V/V）、三氯甲烷-丙酮-冰乙酸-無(wú)水乙醇（4 ∶ 1 ∶ 3 ∶ 2，V/V/V/V）、36%乙酸溶液等為展開劑系統(tǒng)的分離效果。結(jié)果顯示，當(dāng)以36%乙酸溶液為展開劑時(shí)，各成分斑點(diǎn)分離效果最佳，陰性對(duì)照無(wú)干擾。同時(shí)，本研究對(duì)三葉青藤葉配方顆粒的粒度、水分、溶化性和裝量差異等方面進(jìn)行了檢查。結(jié)果顯示，其粒度、含水量、溶化性及裝量差異均符合2015年版《中國(guó)藥典》（四部）顆粒劑項(xiàng)下的相關(guān)規(guī)定[10]。

三葉青藤葉中含有的異葒草苷、異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷等黃酮類成分是其主要藥效成分[7-8]。本研究采用亞硝酸鈉-硝酸鋁比色法，以含量較高、峰面積較大且穩(wěn)定的活性成分異葒草苷為對(duì)照，經(jīng)顯色后于500 nm波長(zhǎng)處進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果顯示，供試品和對(duì)照品于500 nm波長(zhǎng)處均有最大吸收。測(cè)得3批三葉青藤葉配方顆粒中總黃酮含量為63.78～67.30 mg/g。

在前期預(yù)試驗(yàn)中，筆者通過(guò)比較二極管陣列紫外檢測(cè)器在200～600 nm波長(zhǎng)掃描下的色譜圖發(fā)現(xiàn)，當(dāng)檢測(cè)波長(zhǎng)為340 nm時(shí)，樣品中5種待測(cè)成分色譜峰的分離良好、峰面積較大，故選擇340 nm為QAMS法的檢測(cè)波長(zhǎng)。同時(shí)，筆者又比較了甲醇-0.1%甲酸水溶液、甲醇-0.5%甲酸水溶液、甲醇-0.1%乙酸水溶液、甲醇-0.1%磷酸水溶液、乙腈-0.1%甲酸水溶液等流動(dòng)相系統(tǒng)在等度洗脫及梯度洗脫條件下的分離效果。結(jié)果顯示，以甲醇-0.5%甲酸水溶液為流動(dòng)相進(jìn)行梯度洗脫時(shí)，各成分色譜峰分離良好且基線平穩(wěn)。

采用ESM法同時(shí)測(cè)定樣品中5種成分的含量時(shí)需要5種對(duì)照品，而異葒草苷-2′-O-鼠李糖苷、葒草苷等對(duì)照品較難獲得且成本較高，采用QAMS法可以避免這些不足;同時(shí)，由于綠原酸有異構(gòu)體，其穩(wěn)定性相對(duì)較差，故本研究以含量較高的活性代表成分異葒草苷為內(nèi)參物，采用QAMS法同時(shí)測(cè)定了三葉青藤葉配方顆粒中5種成分的含量，并與ESM法進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，QAMS法與ESM法的測(cè)定結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可達(dá)到同時(shí)測(cè)定配方顆粒復(fù)雜體系中多指標(biāo)含量的目的。

綜上所述，本研究所建的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)便、快速，可用于三葉青藤葉配方顆粒的質(zhì)量控制;所建含量測(cè)定方法準(zhǔn)確、高效，可用于同時(shí)測(cè)定三葉青藤葉配方顆粒中5種成分的含量。

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（收稿日期：2019-08-27 修回日期：2020-01-29）

（編輯：陳 宏）