馬美芳

【摘要】抗栓治療是冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲委煹幕唬壳芭R床指南推薦所有行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者均應(yīng)接受雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT），即由阿司匹林和一種P2Y12受體拮抗劑組成的抗血小板治療。氯吡格雷是目前臨床上運用最為廣泛的P2Y12受體拮抗劑，此外還有一些抗血小板作用更強的新型P2Y12受體拮抗劑，包括普拉格雷和替格瑞洛。

【關(guān)鍵詞】基因檢測;個體化抗血小板;治療

由于基因多態(tài)性、患者依從性、藥物相互作用以及疾病相互作用等原因，患者對于P2Y12受體拮抗劑的反應(yīng)存在個體差異性，并不是所有接受DAPT的患者都能獲得理想的療效[1]。據(jù)統(tǒng)計，約25%服用氯吡格雷的患者血小板抑制率未達(dá)標(biāo)。如何制定更加精準(zhǔn)的PCI術(shù)后個體化抗血小板治療方案一直是臨床上關(guān)注的焦點，基因多態(tài)性檢測是目前普遍采用的方法之一，但對于是否能夠依據(jù)基因監(jiān)測的結(jié)果指導(dǎo)可行性治療存在一定爭議[2]。本文結(jié)合近年的臨床研究證據(jù)對基因檢測指導(dǎo)下的抗血小板治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1氯吡格雷代謝通路相關(guān)基因

基因多態(tài)性是患者對藥物的反應(yīng)存在個體差異性的重要原因之一?；蚨鄳B(tài)性與抗血小板治療的相關(guān)研究多集中在應(yīng)用最為廣泛的氯吡格雷。氯吡格雷是噻吩并吡啶前體藥物，藥物經(jīng)腸道吸收后需經(jīng)過多種肝藥酶的氧化作用轉(zhuǎn)化成活性硫醇代謝物，才能進(jìn)一步發(fā)揮藥效。轉(zhuǎn)化過程分為兩步，首先催化代謝為2-氧-氯吡格雷（2-oxoclopidogrel），再生成活性硫醇代謝物，整個過程中都有CYP2C19參與，且發(fā)揮了主要作用，因此可以認(rèn)為CYP2C19是影響體內(nèi)氯吡格雷代謝的關(guān)鍵物質(zhì)。此外，氯吡格雷代謝還受ABCB1、PON-1和ITGB3等基因的影響，但相關(guān)研究較少。

2CYP2C19功能缺失基因?qū)寡“瀵熜У挠绊?/p>

CYP2C19不同基因型的分布差異較大，其中*1、*2、*3和*17所占比例較高，且在不同人群中不同基因型的分布特點也有所不同。例如，CYP2C19*2等位基因在黃種人、白種人和黑種人中的分布頻率分別為29%、12%和15%，在東亞人群中，CYP2C19*17等位基因的頻率很低，約1.3%。在各類等位基因中，*1為功能正常的等位基因，*2～*8為功能缺失或是減低的等位基因，*17為功能增強的等位基因。目前有諸多證據(jù)表明CYP2C19功能缺失的等位基因與接受氯吡格雷治療患者的血栓不良事件發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)。但受樣本量、受試者人種及受試者臨床特點等因素的影響，CYP2C19功能缺失等位基因?qū)颊吲R床預(yù)后影響的大小在各研究間也有所差異。薈萃分析綜合了31項相關(guān)研究的數(shù)據(jù)后分析發(fā)現(xiàn)，攜帶1個或1個以上功能缺失的CTP2C19等位基因的人群發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險要較正常人群上升18%。Collet等研究納入了259例年齡<45歲的心肌梗死后服用氯吡格雷的患者，跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)攜帶功能缺失的等位基因的人群發(fā)生血栓性不良事件風(fēng)險是正常人群的3.69倍，而支架內(nèi)血栓風(fēng)險是正常人群的6.02倍。

3基因檢測與個體化抗血小板治療相關(guān)研究

2010年美國食品藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布“黑框警告”，提醒臨床醫(yī)生部分患者存在氯吡格雷抵抗，CYP2C19功能缺失的等位基因會導(dǎo)致應(yīng)用氯吡格雷后出現(xiàn)不良事件的風(fēng)險增加，應(yīng)更換藥物。2013年的臨床藥物基因組學(xué)指南也建議CYP2C19功能缺失序列攜帶者應(yīng)選用抗血小板活性更強且不受CYP2C19基因多態(tài)性影響的普拉格雷或替格瑞洛而非氯吡格雷。2017年歐洲心臟病協(xié)會的冠心病DAPT指南認(rèn)為尚無隨機對照試驗提示基因多態(tài)性的檢測可幫助制定抗血小板治療策略并帶來獲益，且患者對氯吡格雷反應(yīng)的個體差異性中僅6%～12%可歸因為基因多態(tài)性，還存在其他影響藥物治療效果的關(guān)鍵因素，因此并不推薦為制定個體化的抗血小板治療方案而常規(guī)進(jìn)行基因多態(tài)性檢測，但對于心梗后再發(fā)不良事件的患者可考慮行基因多態(tài)性檢測。

除更換為更強效的藥物外，增加氯吡格雷的負(fù)荷或維持劑量也是個體化抗血小板治療方案之一。ELEVATETIMI 56研究是一項雙盲隨機對照試驗，對333例PCI術(shù)后患者進(jìn)行了CYP2C19基因多態(tài)性的檢測，其中非功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg和150 mg維持劑量的氯吡格雷各1個月，功能缺失等位基因攜帶者分別服用75 mg、150 mg、225 mg和300 mg維持劑量的氯吡格雷各2周，記錄服藥期間VerifyNow法測得的血小板反應(yīng)性及不良事件發(fā)生率。結(jié)果顯示，對于功能缺失等位基因雜合子的患者，225 mg和300 mg的氯吡格雷可使血小板反應(yīng)性降低至和正常人群服用75 mg氯吡格雷時相當(dāng)?shù)乃剑菍τ诩兒献拥臄y帶者，即使服用300 mg維持劑量的氯吡格雷，其血小板反應(yīng)性仍然明顯高于正常人群。但該研究未提供受試者的臨床結(jié)果相關(guān)信息。目前尚缺乏基于CYP2C19基于多態(tài)性檢測而調(diào)整氯吡格雷劑量的相關(guān)隨機對照臨床研究，增加氯吡格雷劑量能否改善功能缺失等位基因攜帶者的臨床結(jié)果及劑量增加至多少才能帶來獲益還有待進(jìn)一步驗證[2]。

4結(jié)束語

精準(zhǔn)的的個體化治療是未來藥物治療發(fā)展的方向，抗血小板治療由于需要綜合考慮、權(quán)衡患者自身的出血與血栓危險因素，不恰當(dāng)?shù)乃幬镏委煼桨笗?dǎo)致出血或血栓不良事件風(fēng)險的增加，因此個體化的用藥顯得尤為重要。但目前支持基因多態(tài)性檢測用于指導(dǎo)抗血小板治療方案的臨床證據(jù)較少。隨著基因多態(tài)性檢測手段的不斷發(fā)展，以及相關(guān)臨床研究的進(jìn)一步深入，無疑能在患者臨床特征的基礎(chǔ)之上幫助制定更為合理的抗血小板藥物治療方案，為患者預(yù)后帶來更多獲益。

參考文獻(xiàn)：

[1]席子惟，劉巍，高雅楠，等.基因檢測與個體化抗血小板治療相關(guān)研究進(jìn)展[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2019，11（11）：1403-1405.

[2]袁德山，袁晉青.冠心病患者中基于基因檢測的個體化抗血小板治療最新研究進(jìn)展[J].心血管病學(xué)進(jìn)展，2019，40（6）：841-844.