梁建華 趙東旭 馮旭東 呂波
[摘 要] 藥物設(shè)計是藥物研發(fā)的核心課程,一直存在教學(xué)和研究實際脫離的狀況。為了滿足一流學(xué)科建設(shè)和研究型人才培養(yǎng)的需求,將構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)性關(guān)系作為課程兩大主題,通過案例式教學(xué)穿插知識點,了解真實研發(fā)管線。同時,發(fā)揮學(xué)生主觀能動性,挖掘科研選題,分析文獻(xiàn)進(jìn)展,通過期末報告評價、同行論文發(fā)表以及申請基金等方式進(jìn)行全方位學(xué)習(xí)效果評價。充分發(fā)揮研究型大學(xué)“雙一流”建設(shè)的優(yōu)勢,改善學(xué)生的學(xué)習(xí)效果并加強科研能力培養(yǎng)。
[關(guān)鍵詞] 藥物設(shè)計;研究型教學(xué);雙一流建設(shè)
2015年,屠呦呦以青蒿素的發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)成為我國本土第一位獲得諾貝爾獎的科學(xué)家,這說明中國是可以進(jìn)行首創(chuàng)藥物突破的。然而,國際十大制藥巨頭,美國占一半多,此外還有瑞士、英國、法國等。我們國家制藥企業(yè)長期實行的是仿制藥研究,然而創(chuàng)新型國家戰(zhàn)略使得越來越多的企業(yè)轉(zhuǎn)向原創(chuàng)藥物的開發(fā),涌現(xiàn)了江蘇恒瑞、百濟(jì)神州等一批代表性的創(chuàng)新型制藥企業(yè)。重大新藥創(chuàng)制計劃是適時推出的國家重大科技計劃之一,用以支持原創(chuàng)藥物研究和國內(nèi)研發(fā)型制藥企業(yè)發(fā)展。相應(yīng)的,對于從事創(chuàng)新藥物研發(fā)人才的需求明顯增大,對相關(guān)研究人員的素質(zhì)和能力要求也逐漸提高。
藥物設(shè)計是北京理工大學(xué)化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)科的全英文必修課。而化學(xué)工程與技術(shù)學(xué)科在教育部最近一次學(xué)科評估中為A類學(xué)科,也是未來學(xué)?!半p一流”建設(shè)的重點支持方向。其中制藥工程與綠色合成是一級學(xué)科化學(xué)工程與技術(shù)博士點和碩士點的研究方向之一,目前該研究方向有教師20余人。作為一所研究型大學(xué),對藥物分子設(shè)計的研究生課程教學(xué)也提出了很高的教學(xué)要求。[1,2]無論是學(xué)校“雙一流”建設(shè),還是國家發(fā)展重大戰(zhàn)略,均對藥物分子設(shè)計的課程教學(xué)提出了較高期許;因此,該課程很有必要進(jìn)行研究型教學(xué)改革的探索,改變學(xué)生單一聽講的被動式學(xué)習(xí)模式,其課程內(nèi)容不能僅僅停留在知識點的學(xué)習(xí),而是要以學(xué)生為中心,掌握科研相關(guān)的獲取知識和解決問題的能力,[3]這就需要通過學(xué)生與教師的共同努力,在研發(fā)課題的案例選擇、目前的進(jìn)展分析以及今后開發(fā)的途徑優(yōu)化方面,都需要進(jìn)行研究型教學(xué)的探索。同時遴選課題可以結(jié)合科研實踐,進(jìn)一步提高課程基于學(xué)生學(xué)習(xí)效果產(chǎn)出的持續(xù)改進(jìn),達(dá)到教學(xué)相長的目的。[4]筆者基于開設(shè)五年的藥物分子設(shè)計和開發(fā)雙語課,為了適應(yīng)學(xué)?!半p一流”學(xué)科建設(shè)以及日益增加的留學(xué)生英文教學(xué)需求,從2018年改為全英文課程。同時,為了讓學(xué)生學(xué)以致用,更貼近實際的科學(xué)研究,筆者不斷分析現(xiàn)有教學(xué)中的不足,反思如何調(diào)動學(xué)生的主動學(xué)習(xí),通過評價學(xué)生的學(xué)習(xí)效果,持續(xù)改進(jìn)教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)方式,以期達(dá)到以下教學(xué)目標(biāo):①按照研究型教學(xué)所需知識點,根據(jù)藥物分子設(shè)計和開發(fā)優(yōu)化原則,結(jié)合案例分析,系統(tǒng)建立全英文藥物設(shè)計知識點的講授體系;②轉(zhuǎn)變學(xué)生學(xué)習(xí)的聽講單一方式,組建討論小組,查閱文獻(xiàn),獨立選擇課題,導(dǎo)師團(tuán)隊質(zhì)疑和引導(dǎo)研究方向,提高學(xué)生選題分析能力,同時豐富今后研究生教材編寫的內(nèi)容素材;③根據(jù)理論學(xué)習(xí)和自主討論,確定研究方案,制定研究計劃,遴選后在科研實驗室進(jìn)行科研立項,并可以在后續(xù)課程根據(jù)研究情況持續(xù)開展研究型學(xué)習(xí),達(dá)到內(nèi)容不固化、常學(xué)常新的目的。
一、教學(xué)內(nèi)容的現(xiàn)有問題和對策
1.在藥物設(shè)計中,構(gòu)效(結(jié)構(gòu)-活性)關(guān)系和構(gòu)性(結(jié)構(gòu)-性質(zhì))關(guān)系是藥物設(shè)計和不斷優(yōu)化的兩大基石[5],在長期的研究過程中,人們發(fā)現(xiàn)若項目初期不重視化合物的構(gòu)性關(guān)系研究,必然會給后續(xù)的開發(fā)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。但是在長期的教學(xué)過程中,許多教材在內(nèi)容上無論是介紹基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計還是基于配體的設(shè)計,都更注重構(gòu)效關(guān)系的解析,而缺乏對后者的介紹。[6]目前活性以體外測試為主,這種篩選方法是有缺陷的。由于藥理研究者通常采用二甲亞砜等溶劑溶解化合物,一些溶解性差的化合物難以在初篩中被剔除,同時由于疏水性大的化合物可以提供更強的疏水親和力,導(dǎo)致不斷加劇化合物的水溶性差的問題,最后增加了額外的開發(fā)時間和人力物力成本,加大了項目開發(fā)的難度。因此,現(xiàn)代藥物設(shè)計會在項目初期就在優(yōu)化化合物活性的同時注重化合物性質(zhì)的優(yōu)化,包括水溶性、滲透性、代謝穩(wěn)定性,代謝酶抑制、毒性等,而不是等到開發(fā)階段才通過前藥或者劑型等方式改良。面對這一研究型教學(xué)需求的改變,這也需要在眾多的優(yōu)秀教材中進(jìn)行遴選和教學(xué)內(nèi)容優(yōu)化。我們采用了國際上被稱為藥物設(shè)計中的圣經(jīng),即Camille G Wermuth主編的The Practice of Medicinal Chemistry作為教材,講授構(gòu)效關(guān)系及其相關(guān)的藥物設(shè)計。[7]同時引進(jìn)一本以藥物化學(xué)家感興趣的視角撰寫的構(gòu)性關(guān)系及其藥物設(shè)計教材,即Edward H Kerns和Li Di撰寫的Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods。[8]課程具體章節(jié)包括先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法、構(gòu)效關(guān)系分析、骨架遷躍、代謝與結(jié)構(gòu)關(guān)系、類藥性質(zhì)及其常用判定、脂溶性與結(jié)構(gòu)、pKa與結(jié)構(gòu)、水溶性與結(jié)構(gòu)、滲透性與結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)運體轉(zhuǎn)運與結(jié)構(gòu)、血腦屏障穿越與結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性與結(jié)構(gòu)、毒性與結(jié)構(gòu)等。
2.知識點碎片化導(dǎo)致學(xué)生難以記憶。通常教材注重知識點的歸納結(jié)果而不是過程。事實上,任何科學(xué)結(jié)論都來自對理論計算和實驗結(jié)果的分析和歸納。以生物電子等排體為例,無論是經(jīng)典的還是非經(jīng)典的生物電子等排體,都是通過許多骨架改造發(fā)現(xiàn)并總結(jié)生物活性等價或者類似的可替換結(jié)構(gòu)片段或者取代基。在傳統(tǒng)的教授過程中,教師習(xí)慣于把歸納好的規(guī)律一一展示給學(xué)生,學(xué)生只能死記硬背,因為該過程并沒有故事或者案例去強化學(xué)生的記憶力。白東魯和沈競康主編的《新藥研發(fā)案例研究——明星藥物如何從實驗室走向市場》提供了優(yōu)選的范例,有助于該課程的案例教學(xué)。[9]該書講解了26個明星分子的上市研發(fā)過程,突出了藥物研發(fā)過程中的亮點、關(guān)鍵節(jié)點和最后上市的學(xué)術(shù)、技術(shù)、管理和醫(yī)藥法規(guī)等方面的推動力。借助案例,可以全景式展現(xiàn)一個明星分子從發(fā)現(xiàn)苗頭化合物,到不斷優(yōu)化活性或者藥代性質(zhì)、毒性的過程,學(xué)生經(jīng)歷的是遇到問題、分析問題和解決問題的浸入式學(xué)習(xí),容易留下深刻的印象。在具體的教學(xué)過程中,學(xué)生自動聯(lián)系到所學(xué)習(xí)的知識點,并且通過提出問題到解決問題的真實研究過程,體會到項目開發(fā)的困難和樂趣,為此后主動式學(xué)習(xí)打下基礎(chǔ)。
二、教學(xué)方式的現(xiàn)有問題和對策
研究生本身需要研究能力的培養(yǎng),而這一過程常常不能在非研究型教學(xué)中得到滿足。筆者在教學(xué)科研中發(fā)現(xiàn),不少學(xué)生還局限在中文數(shù)據(jù)庫乃至普通大眾搜索引擎的檢索中,更別提跟蹤和分析國際最新進(jìn)展了。究其原因,一方面學(xué)生的主觀能動性沒有發(fā)揮,被動的在教室中聽講,沒有機會融入研究型教學(xué);另一方面是單純講授知識會比較枯燥,無法激發(fā)學(xué)生投入研究型教學(xué)的熱情。例如在事后的教學(xué)評價中,學(xué)生常常流露出想聽藥物研發(fā)故事的渴望。針對前者,筆者對全部學(xué)生進(jìn)行小組分配,不同小組在筆者遴選的課題中選擇,利用北京理工大學(xué)完善的電子檢索系統(tǒng)如SCI和SCIfinder、Scopus等進(jìn)行期刊論文、專利、會議論文、博士生論文等的檢索,查閱分析并撰寫一類骨架的發(fā)展綜述。在此過程中,更強調(diào)學(xué)生應(yīng)該關(guān)注專利和會議論文等時效性強的文獻(xiàn)檢索。通過小組內(nèi)部討論不斷優(yōu)化檢索策略。針對藥物研發(fā)期刊論文、專利等文獻(xiàn)的不同特點,教授學(xué)生快速閱讀和分析貢獻(xiàn)的技巧,再通過論文的閱讀分析提煉論文的創(chuàng)新貢獻(xiàn),這些工作都在課外完成。然后課堂上,通過小組間質(zhì)疑提問,促進(jìn)綜述內(nèi)容的完善和未來發(fā)展方向的明晰化,甚至發(fā)表綜述類科技論文。[ 10 ]針對后者,筆者購買了大量的藥物研發(fā)歷史相關(guān)書籍,如梁貴柏的《新藥研發(fā)的故事》、Jie Jack Li的《重磅炸彈藥物——醫(yī)藥工業(yè)興衰錄》、恩斯特·博伊姆勒的《藥物簡史》、德勞因·伯奇的《藥物簡史》等,根據(jù)實際教學(xué)內(nèi)容進(jìn)行穿插介紹,不僅豐富了案例式教學(xué)內(nèi)容,還大大提高了學(xué)生的聽講興趣,反過來激勵學(xué)生增加投入研究型教學(xué)的熱情。
筆者在平時成績的考核中,引入小組之間互相按五檔制進(jìn)行打分,促進(jìn)了小組之間的爭優(yōu)。同時,小組內(nèi)部也引入貢獻(xiàn)分配制度,小組成員根據(jù)工作量和能力商定每位內(nèi)部成員的貢獻(xiàn)比例。平時成績和期末成績四六開,加大了平時成績的考查力度。這些教學(xué)方式和考查方法促進(jìn)了學(xué)生的主動式學(xué)習(xí)習(xí)慣的培養(yǎng),大大拓展了課堂外的討論式學(xué)習(xí)時間,在此過程中,加強了知識點的自我學(xué)習(xí)和文獻(xiàn)查閱分析能力的培養(yǎng)。
三、教學(xué)效果的評價及其持續(xù)改進(jìn)
首先,最先遇到的問題是語言。筆者鼓勵英語交流較差的同學(xué)勇于嘗試,不用太顧忌語法問題,課堂內(nèi)外也多和官方語言為英語的留學(xué)生交流,溝通明白無歧義是第一目標(biāo)。不少同學(xué)說這是人生第一次英語匯報工作,經(jīng)歷后自信心大增。同時,筆者要求大家匯報時把關(guān)鍵的語句列在PPT上,最大限度降低語言所帶來的交流障礙。
其次,學(xué)生綜述報告的水平是期末成績評價的依據(jù)。主要遇到的問題是綜述水平不高,多為陳述性描述不同課題組的成果,分析和歸納不足。筆者采取的方式是先讓學(xué)生閱讀本領(lǐng)域頂級期刊如《Journal of Medicinal Chemistry》等雜志的綜述論文,找出差距,不斷改進(jìn)自身綜述的水平。對于較優(yōu)秀小組的綜述論文,筆者和課程其他輔助教師作為指導(dǎo)教師,鼓勵進(jìn)一步優(yōu)化后投稿國內(nèi)外藥學(xué)核心期刊。
此外,北京理工大學(xué)近些年有許多研究生創(chuàng)新支持計劃,由研究生自發(fā)組織科研團(tuán)隊,撰寫基金申請書,向?qū)W校尋求項目研究經(jīng)費。筆者在教學(xué)中,也鼓勵學(xué)生包括筆者課題組的研究生積極參加。2019年,筆者課題組研究生利用文獻(xiàn)分析成果作為研究方向,最終在《European Journal of Medicinal Chemistry》上發(fā)表了2篇高水平論文,北京理工大學(xué)大學(xué)官網(wǎng)也做了介紹。[ 11 ]
四、結(jié)語
總之,筆者利用研究型大學(xué)的優(yōu)勢,改變教師一言堂的狀況,充分發(fā)揮學(xué)生的主觀能動性,并且把學(xué)生的成果充分利用到今后教材編寫素材中或者科研項目發(fā)掘中,達(dá)到教學(xué)相長和持續(xù)改進(jìn)的目的。而且對于較好的研究,給予同行評審論文發(fā)表和申請基金的機會,以學(xué)生為中心,充分調(diào)動學(xué)生的積極性,提高教學(xué)和科研的相容性。
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[11]http://www.bit.edu.cn/xww/xsjl1/169265.htm.