他克莫司與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合潑尼松治療兒童難治性腎病綜合征臨床觀察

吳挺柏 王婷 阮靜維

【摘要】 目的 研究他克莫司與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合潑尼松治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效。方法 50例兒童難治性腎病綜合征患兒， 隨機(jī)分為他克莫司組（30例）及環(huán)磷酰胺組（20例）。他克莫司組給予他克莫司聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療， 環(huán)磷酰胺組給予環(huán)磷酰胺聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療。比較兩組患兒的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 他克莫司組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%， 顯著低于環(huán)磷酰胺組的35.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環(huán)磷酰胺組的65.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 應(yīng)用他克莫司聯(lián)合潑尼松對(duì)難治性腎病綜合征患兒進(jìn)行治療， 有利于提高臨床療效， 減少患兒用藥不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】 難治性腎病綜合征;他克莫司;環(huán)磷酰胺;潑尼松;兒童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.14.055

腎病綜合征的病理基礎(chǔ)在于腎小球?yàn)V過膜損傷導(dǎo)致大量蛋白尿滲漏[1]， 導(dǎo)致這種損傷的病因復(fù)雜， 兒童多為原發(fā)性， 根本病因尚不明確的一系列綜合征。作為兒童腎臟病最常見的一種疾病， 基礎(chǔ)治療包括糖皮質(zhì)激素， 但在臨床治療過程中相當(dāng)一部分患兒存在復(fù)發(fā)甚至頻復(fù)發(fā)、激素依賴以及激素耐藥的狀況， 這部分病例歸結(jié)為難治性腎病的范疇。由于小兒難治性腎病綜合征對(duì)小兒的成長和生命安全均產(chǎn)生著負(fù)面影響， 所以必須合理臨床治療措施[2]， 尤其激素耐藥患兒， 采用大劑量激素不能改善蛋白尿， 需加用其他免疫抑制劑， 因此如何選擇免疫抑制劑成為一個(gè)亟待解決的問題。本研究針對(duì)兒童難治性腎病綜合征應(yīng)用他克莫司與環(huán)磷酰胺分別聯(lián)合潑尼松進(jìn)行治療， 對(duì)其臨床療效展開研究， 分析其中差異?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年1月～2018年12月本院診治的50例兒童難治性腎病綜合征患兒， 隨機(jī)分為他克莫司組（30例）及環(huán)磷酰胺組（20例）。他克莫司組中男女比例16∶14;年齡最大10歲， 最小2歲， 平均年齡（4.98±2.15）歲;其中頻復(fù)發(fā)10例， 激素依賴3例， 激素耐藥17例;臨床類型：?jiǎn)渭冃?0例， 腎炎型10例;共有29例行腎穿刺活檢， 病理類型為微小病變20例， 局灶節(jié)段硬化型（FSGS）4例， 系膜增生性腎炎5例。環(huán)磷酰胺組中男女比例11∶9;年齡最大9歲， 最小3歲， 平均年齡（5.11±2.36）歲;其中頻復(fù)發(fā)6例， 激素依賴2例， 激素耐藥12例;臨床類型：?jiǎn)渭冃?3例， 腎炎型7例;共有15例行腎穿刺活檢， 病理類型為微小病變11例， 局灶節(jié)段硬化型2例， 系膜增生性腎炎2例。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。研究報(bào)批醫(yī)院倫理委員會(huì)并通過， 治療前家屬均簽署同意書。

1. 2 方法 兩組患兒均服用潑尼松片（佛山手心制藥有限公司， 規(guī)格：5 mg×100片）治療， 依據(jù)病情逐漸減量或停用：其中激素耐藥患兒在2 mg/kg基礎(chǔ)上減量;激素依賴及頻復(fù)發(fā)患兒均在個(gè)體復(fù)發(fā)時(shí)潑尼松劑量基礎(chǔ)上開始調(diào)整， 最佳治療量：減?；蚓S持在1.0～1.5片， 每天或隔天[3]。環(huán)磷酰胺組給予環(huán)磷酰胺治療， 環(huán)磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司， 規(guī)格：50 mg×24片）起始總量2 mg/（kg·d）， 3次/d， 口服， 根據(jù)療效逐漸減量。他克莫司組給予他克莫司治療， 他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司， 規(guī)格： 1 mg×50片）初始劑量應(yīng)為0.10～0.15 mg/（kg·d）， 依據(jù)體重及病情調(diào)整劑量， 早餐前1 h及晚餐后2 h口服， 服用5～7 d后測(cè)血藥谷濃度， 最佳血藥谷濃度為5 ～10 μg/ L， 視血藥濃度及病情控制增減藥物用量（若臨床顯效， 血藥濃度可<5 μg/L）[4]。

1. 3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1. 3. 1 不良反應(yīng) 主要包括血糖升高、不良胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、感染及骨髓抑制。

1. 3. 2 治療效果 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效：患兒臨床水腫癥狀消失， 24 h尿蛋白定量水平恢復(fù)至正常范圍， 血清白蛋白、血肌酐、總膽固醇及甘油三酯水平恢復(fù)至正常范圍;有效：水腫明顯消退， 24 h尿蛋白定量下降至<25 mg/kg， 尿常規(guī)定性尿蛋白≤2+， 上述生化指標(biāo)有所改善;無效：水腫無改善或加重， 激素依賴或頻復(fù)發(fā)患兒24 h尿蛋白定量水平>25 mg/kg， 激素耐藥患兒>50 mg/kg， 上述生化指標(biāo)水平仍異常?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 他克莫司組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%， 顯著低于環(huán)磷酰胺組的35.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療效果比較 他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環(huán)磷酰胺組的65.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

兒童難治性腎病綜合征病癥發(fā)生原因復(fù)雜， 病情遷移性高， 治愈難度大， 若不能盡早合理措施進(jìn)行干預(yù)， 可導(dǎo)致患兒發(fā)生終末期腎病， 加劇患兒身心痛苦， 對(duì)家庭和社會(huì)均會(huì)產(chǎn)生不良影響[6]。兒童難治性腎病綜合征屬于當(dāng)前醫(yī)學(xué)臨床領(lǐng)域較難解決的問題， 對(duì)該病癥治療大多采用潑尼松類藥物聯(lián)合免疫抑制類藥物進(jìn)行干預(yù)， 但是治療的安全性較低， 還易損傷患兒機(jī)體健康[7]， 為更好的降低治療過程中對(duì)患兒機(jī)體造成的損傷， 尋找適合患兒的臨床治療方案， 合理尋找臨床治療藥物就顯得十分重要。他克莫司從鏈霉菌中發(fā)酵產(chǎn)物中分離出來， 用于臨床有近30年歷史， 最先用于器官移植的抗宿主反應(yīng)， 近年來開始逐漸用于腎病綜合征及其他細(xì)胞因子相關(guān)性免疫類疾病， 諸如風(fēng)濕結(jié)締組織病及血液系統(tǒng)疾病， 其分子作用為能夠在進(jìn)入患兒體內(nèi)后與患兒的細(xì)胞性蛋白質(zhì)相結(jié)合， 以此于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生蓄積作用， 與細(xì)胞性蛋白質(zhì)結(jié)合后會(huì)形成復(fù)合物， 這種主要與體內(nèi)FK結(jié)合蛋白形成的復(fù)合物， 能夠與鈣調(diào)磷酸酶結(jié)合， 從而削弱這種鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白磷酸酶對(duì)人體的作用， 起到抑制作用， 繼而對(duì)T細(xì)胞鈣離子通道的轉(zhuǎn)運(yùn)起到一定的抑制作用， 有利于重組鈣離子依賴型信號(hào)傳導(dǎo)路徑， 對(duì)不連續(xù)的淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄具有一定的阻斷作用， 減少細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄激活[8， 9]。

環(huán)磷酰胺通過水解酶作用后轉(zhuǎn)化為磷酸銨氮芥來抑制DNA合成， 因此作用并非特異性， 但作用范圍廣譜， 尤其對(duì)于大多數(shù)腫瘤， 其進(jìn)入人體后殺滅免疫細(xì)胞， 對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)進(jìn)行削減， 以此減輕機(jī)體免疫過度反應(yīng)及損傷， 故臨床中出現(xiàn)骨髓抑制、生殖系統(tǒng)受損的不良反應(yīng)也較常見， 所以應(yīng)避免生長發(fā)育期患兒使用。該藥物在應(yīng)用過程中還能夠?qū)?xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用， 有利于對(duì)機(jī)體免疫效果產(chǎn)生抑制作用， 發(fā)揮非特異性的抗原敏感淋巴細(xì)胞殺滅作用[10]， 以此能夠?qū)乖舾械牧馨图?xì)胞轉(zhuǎn)化免疫母細(xì)胞的情況產(chǎn)生一定的抑制作用。原發(fā)性及繼發(fā)性腎病綜合征目前的研究均表明有T和B淋巴細(xì)胞參與， 兩種淋巴細(xì)胞都依賴自身分泌細(xì)胞因子發(fā)揮作用， 這些因子互相促進(jìn)形成協(xié)同作用， 產(chǎn)生的細(xì)胞免疫反應(yīng)和免疫復(fù)合物損傷都是腎小球?yàn)V過膜通透性增加的病因， 抑制過多的免疫細(xì)胞增殖及過度分泌的細(xì)胞因子所導(dǎo)致的損傷、重塑免疫平衡， 就能更好的改善腎病綜合征的蛋白尿滲漏， 從而在腎病綜合征的治療中步入良性循環(huán)。

將他克莫司與潑尼松聯(lián)合應(yīng)用有利于對(duì)患兒機(jī)體內(nèi)的鈣調(diào)磷酸酶活性產(chǎn)生抑制作用， 能夠?qū)︹}調(diào)磷酸酶介導(dǎo)的核因子進(jìn)行去磷酸化干預(yù)， 以此對(duì)白細(xì)胞介素等因子水平進(jìn)行調(diào)節(jié)， 對(duì)T細(xì)胞因子的活化增殖產(chǎn)生阻斷作用， 能夠降低B細(xì)胞所產(chǎn)生的自身抗體發(fā)揮一定的機(jī)體免疫作用， 且他克莫司還能夠在進(jìn)入患兒體內(nèi)后與瞬時(shí)受體點(diǎn)位陽離子通道蛋白6產(chǎn)生結(jié)合作用， 有利于穩(wěn)定患兒的骨架[11]， 提升腎小球足細(xì)胞的修復(fù)效率， 降低肝腎功能損傷， 盡可能的改善患兒尿蛋白癥狀， 與潑尼松的抗炎作用相結(jié)合， 能夠更好的優(yōu)化臨床療效[12]。

研究結(jié)果顯示， 他克莫司組不良反應(yīng)發(fā)生率為3.33%， 顯著低于環(huán)磷酰胺組的35.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環(huán)磷酰胺組的65.00%， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這與國內(nèi)外的研究結(jié)果相佐證。

綜上所述， 應(yīng)用他克莫司聯(lián)合潑尼松對(duì)難治性腎病綜合征患兒進(jìn)行治療， 有利于提高臨床療效， 減少患兒用藥不良反應(yīng)。

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[收稿日期：2020-03-09]