矯健萍 胡健波 黃滿麗

[摘要] 抑郁癥作為常見精神障礙，患病率高、復(fù)發(fā)率高、自殺率高、疾病負(fù)擔(dān)重，臨床主要表現(xiàn)為情緒低落、興趣減退、快感缺乏，認(rèn)知功能損害等癥狀。近年來抑郁癥的認(rèn)知功能損害癥狀受到廣泛關(guān)注。認(rèn)知損害不僅存在于抑郁癥急性期，而且還可以作為殘留癥狀持續(xù)至緩解期，殘留的認(rèn)知障礙是導(dǎo)致抑郁癥復(fù)發(fā)的最主要因素之一，所以迫切需要既能改善抑郁情緒又能改善認(rèn)知損害的藥物。2017年在中國上市的伏硫西汀是一種多模式新型抗抑郁藥，在改善抑郁的同時(shí)可以改善認(rèn)知癥狀，還可以調(diào)節(jié)血漿及腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平上升高。本文旨對近年伏硫西汀對抑郁癥的療效、認(rèn)知功能和對BDNF影響的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 抑郁癥;伏硫西汀;認(rèn)知功能;腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

[中圖分類號] R749.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）09-0184-05

[Abstract] Depression， as a common mental disorder， features high prevalence， high relapse rate， high suicide rate， and heavy burden. The clinical manifestations are mainly depression， decreased interest， lack of pleasure， cognitive impairment and so on. In recent years， the symptoms of cognitive impairment in depression have received wide attention， since it not only exists in the acute phase of depression， but also can be a residual symptom to the remission period. Residual cognitive impairment is one of the most important factors leading to the recurrence of depression. Therefore， it is urgent to develop drugs that can both improve depression and cognitive impairment. Vortioxetine entering circulation in China in 2017 is a new multi-mode antidepressant， which can improve cognitive symptoms and depression， and can also regulate plasma and increase brain derived neurotrophic factor（BDNF） levels. This paper aims to review research progress of vortioxetine on depression， cognitive function and BDNF in recent years.

[Key words] Depression; Vortioxetine;Cognitive function; Brain derived neurotrophic factor

據(jù)世界衛(wèi)生組織2017年最新發(fā)布數(shù)據(jù)，全世界有3.22億抑郁癥患者，其中中國有0.54億，占我國總?cè)丝诘?.2%，抑郁癥導(dǎo)致的傷殘生命年（years lived with disability，YLD）占總YLD的 7.3%[1]。我國最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示12月抑郁障礙的患病率為3.6%，終身患病率6.9%[2]。目前抗抑郁藥治療抑郁癥面臨的困境是：起效慢，通常在1～2周內(nèi)達(dá)到有效劑量，至少治療4周仍無明顯療效時(shí)，即可確定藥物無效并考慮換藥[5];痊愈率低，即使1年經(jīng)過4種不同抗抑郁藥物治療序貫用藥12周，總累積緩解率也僅有67%[3];殘留癥狀多，急性期治療主觀有改善的患者48.8%有殘留癥狀，主要的5種殘留癥狀是注意力/決策力下降（82.4%）、精力不足（79.7%）、興趣減退（75.2%）、感覺沮喪（72.4%）、睡眠不深（72.3%）[4];復(fù)發(fā)率高：抑郁癥復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～85%，其中50%的患者在疾病發(fā)生后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[5]。

抑郁癥除了有情緒低落等核心癥狀外，近幾年認(rèn)知功能受損癥狀也備受關(guān)注。認(rèn)知損害不僅存在于抑郁癥急性期，且還可以作為殘留癥狀持續(xù)至緩解期[6]。有89.6%的患者在基線存在注意力集中困難等認(rèn)知受損癥狀[7]。部分患者服用抗抑郁藥物治療后，即使抑郁癥狀明顯緩解，在注意力、反應(yīng)抑制、語言記憶、決策速度和信息處理五個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的損傷仍無相應(yīng)改善[8]。在緩解期殘留的認(rèn)知障礙是導(dǎo)致抑郁癥復(fù)發(fā)的最主要因素之一[9]，所以迫切需要既能改善抑郁情緒又能改善認(rèn)知損害的藥物。

2018年Cipriani A等[10]發(fā)表在《Lancet》的薈萃分析中，21種抗抑郁藥合并療效和可接受性頭對頭比較，排在前兩位的是伏硫西汀和艾司西酞普蘭。伏硫西汀是一種多模式新型抗抑郁藥，它通過兩種不同的作用模式（抑制5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體SERT的再攝取和調(diào)節(jié)5-HT受體）作用于六個(gè)藥理學(xué)靶點(diǎn)（拮抗5-HT3、拮抗5-HT7、拮抗5-HT1D、部分激動5-HT1B、激動5-HT1A、抑制SERT）發(fā)揮抗抑郁作用[11]。由于該藥物具有調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能、多巴胺能、膽堿能、組胺能、谷氨酰胺能和氨基丁酸體系的能力，可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮其活性[12]。伏硫西汀既可以改善抑郁情緒，又可以改善認(rèn)知功能。本文將對伏硫西汀的療效、對認(rèn)知功能和BDNF的影響的進(jìn)展做匯總分析。

1 伏硫西汀對抑郁癥療效的相關(guān)研究

對伏硫西汀短期療效、長期療效以及伏硫西汀與活性藥物對照研究，伏硫西汀可以改善抑郁的情緒。

1.1伏硫西汀短期療效研究

Thase ME等[13]用Meta分析比較了伏硫西汀10 mg/d（n=3253）與安慰劑（n=1784）治療18～75歲病程持續(xù)至少3個(gè)月的抑郁癥患者6～8周后，以蒙哥馬利抑郁量表（the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）作為主要評估指標(biāo)：在美國伏硫西汀有效率48.8%（MADRS較基線減少≥50%），緩解率30.2%（MADRS≤10），明顯高于安慰劑的有效率36.7%，緩解率23.8%。美國以外的臨床實(shí)驗(yàn)，伏硫西汀有效率57.3%，緩解率35.7%，仍然明顯高于安慰劑的有效率36.6%和緩解率23.8%。

Nomikos GG等[14]對55～88歲抑郁癥患者并且大多數(shù)患者伴有軀體疾病進(jìn)行對照研究，予5～20 mg/d伏硫西汀治療6～8周，予安慰劑比較。結(jié)論是：對于55歲以上的抑郁癥患者，伏硫西汀5～20 mg/d是有效的。在這個(gè)抑郁癥患者群體中，有多種共病的軀體疾病和服用多種藥物，安全評估顯示，在治療期間，在生命體征、心電圖值、轉(zhuǎn)氨酶或體重方面沒有出現(xiàn)臨床顯著的平均變化，提示伏硫西汀耐受性良好。

1.2伏硫西汀長期療效研究

Vieta E等[15]進(jìn)行的對18～75歲抑郁癥患者經(jīng)過急性期治療12周后繼續(xù)維持治療52周的隨機(jī)雙盲對照研究中，52周時(shí)，伏硫西汀5～20 mg/d的總有效率為75.4%（n=916/1215，LOCF），總緩解率為60.7%（n=738/1215，LOCF）。在上述研究中，16.6%患者在維持用藥期間出現(xiàn)惡心反應(yīng)，而且最常導(dǎo)致停藥的是惡心（1.5%）和嘔吐（0.7%）。

在日本Inoue T等[16]對20～75歲抑郁癥患者，當(dāng)前抑郁發(fā)作至少3個(gè)月，MADRS總分≥26，CGI-S≥4進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照研究。5～20 mg/d伏硫西汀與安慰劑對照，治療8周后，維持治療52周。在短期研究的第8周的主要療效分析中，伏硫西汀與安慰劑相比沒有達(dá)到顯著性差異。延長試驗(yàn)表明，在整個(gè)52周的治療期間，抑郁癥狀持續(xù)改善，但與安慰劑比較未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平。

1.3 伏硫西汀與活性藥物對照研究

一項(xiàng)短期、雙盲的，對亞洲18～65歲復(fù)發(fā)性中重度抑郁癥患者（目前有三個(gè)月嚴(yán)重抑郁期，MADRS≥26，CGI-S≥4）的伏硫西?。?0 mg/d，n=209）和文拉法辛（150 mg/d，n=215）的頭對頭非劣效比較中，治療8周后，伏硫西汀組有效率66.5%、緩解率43.1%，文拉法辛組有效率61.4%、緩解率41.4%。與文拉法辛組相比，伏硫西汀組患者因各種原因退出的比例 （18.0%對27.4%）或不良事件（6.6%對13.7%）更低[17]。

Montgomery等[18]對單一療程的SSRI或SNRI治療無效的抑郁癥患者，轉(zhuǎn)而使用伏硫西汀10～20 mg/d，n=252或阿戈美拉汀25～50 mg/d，n=241。在第8周和第12周，伏硫西汀的有效率和緩解率（8周61.5%，40.5%，12周69.8%，55.2%）明顯優(yōu)于阿戈美拉?。?周47.3%，29.5%，12周56.0%，39.4%）。

國內(nèi)王朔等[19]進(jìn)行的對18～65歲抑郁癥患者隨機(jī)對照研究，伏硫西?。?0～20 mg/d，n=58）與艾司西酞普蘭（10～20 mg/d，n=60）比較，治療8周后，臨床療效總評量表（CGI-GI）評定結(jié)果顯示兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。席漢殘疾量表（SDS）伏硫西汀組低于艾司西酞普蘭組。

王創(chuàng)[20]進(jìn)行的對18～55歲抑郁癥患者隨機(jī)對照研究，伏硫西汀（10 mg/d，n=30）與度洛西汀（60 mg/d，n=30）治療8周。結(jié)果顯示：治療后，兩組HAMD-17總分均較基線顯著下降，但治療8周后HAMD總分兩組無顯著差異，不良反應(yīng)發(fā)生率伏硫西汀組（20%）低于度洛西汀組（46.7%）。

Koesters M等[21]對15項(xiàng)研究進(jìn)行分析，其中7項(xiàng)伏硫西汀與安慰劑比較，8項(xiàng)伏硫西汀與5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）比較。作者分析后結(jié)論：在治療抑郁癥有效率和緩解率方面，伏硫西汀可能優(yōu)于安慰劑。療效上與SNRIs相比，伏硫西汀沒有優(yōu)勢，伏硫西汀不如度洛西汀有效，但副作用較度洛西汀少。然而這些證據(jù)是不確定的，支持這些發(fā)現(xiàn)的證據(jù)普遍偏低。

通過以上研究發(fā)現(xiàn)，伏硫西汀短期治療6～8周后療效明顯高于安慰劑，有效率約48.8%～57.3%，緩解率約32.2%～35.7%。長期治療的有效率約為75.4%，緩解率約為60.7%。對于Inoue等的研究結(jié)果顯示伏硫西汀與安慰劑相比療效沒有達(dá)到顯著性差異，分析原因可能是由于基線伏硫西汀組（n=124）與安慰劑組（n=338）入組人數(shù)較少，兩組人數(shù)差異較大，而且安慰劑的有效率約36.7%。雖然該項(xiàng)研究伏硫西汀能改善抑郁癥狀，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上與安慰劑組比較無差異。與其他抗抑郁藥相比，目前伏硫西汀與其他抗抑郁藥的對照研究相對較少，不同研究結(jié)果差異較大。分析原因，可能由于入組標(biāo)準(zhǔn)的差異和入組的患者量較少引起。但是大部分研究顯示，伏硫西汀與其他抗抑郁藥物抗抑郁治療均有效，療效上無明顯差異。伏硫西汀的常見副反應(yīng)為惡心，與其他藥物相比，發(fā)生率較低，對老年抑郁癥伴軀體疾病患者耐受性良好。

2 伏硫西汀對抑郁癥認(rèn)知功能影響的相關(guān)研究

2.1 伏硫西汀可以改善抑郁癥認(rèn)知功能

臨床前研究表明，5-HT3、5-HT7受體拮抗作用以及5-HT1A受體激動作用可能對包括記憶在內(nèi)的認(rèn)知功能產(chǎn)生積極影響。因此伏硫西汀可能增強(qiáng)記憶力。訓(xùn)練前1 h給予伏硫西汀處理的大鼠在新奇物體識別測試中對新奇物體的探索時(shí)間較多。在大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的微透析研究中，伏硫西汀增加了細(xì)胞外乙酰膽堿和組胺的水平?？傊蛭魍≡诖笫笮袨槟Ｐ椭性鰪?qiáng)了情境記憶和情景記憶，進(jìn)一步證明其對臨床記憶功能的潛在影響[22]。

臨床研究表明，伏硫西汀對抑郁癥的認(rèn)知功能有改善，且對認(rèn)知的改善獨(dú)立于抑郁癥狀的改善。Mahableshwarkar AR等[23]進(jìn)行的采用多中心、隨機(jī)、雙盲、使用伏硫西汀10～20 mg/d與度洛西汀60 mg/d和安慰劑治療自我報(bào)告有認(rèn)知功能障礙的中重度抑郁癥患者（反復(fù)發(fā)作的抑郁癥患者，處于急性發(fā)作期至少3個(gè)月）8周后的對照中發(fā)現(xiàn)，伏硫西汀在數(shù)字符號替換測驗(yàn)（digit symbol substitution test，DSST）、感知缺陷問卷（perceived deficits questionnaire，PDQ）、臨床總體印象量表（clinical global impression，CGI-I）、MADRS、績效能力評估（the University of San Diego performance-based skills assessment，UPSA）方面均優(yōu)于安慰劑。度洛西汀在DSST或UPSA上與安慰劑無顯著差異，但在PDQ、CGI-I和MADRS上優(yōu)于安慰劑。路徑分析表明，伏硫西汀對認(rèn)知功能（DSST表現(xiàn)）的影響中，75.7%可直接歸因于獨(dú)立的治療效果，而不受情緒或抑郁癥狀（MADRS）改善的調(diào)節(jié)。度洛西汀對認(rèn)知功能的直接和間接影響分別為48.7%和51.3%。

Baune BT等[24]在一項(xiàng)為期8周的雙盲平行試驗(yàn)中，采用伏硫西汀10 mg/d、帕羅西汀20 mg/d和安慰劑治療抑郁癥患者（目前抑郁癥發(fā)作持續(xù)3個(gè)月，均為全職或兼職（定義為每周≥50%的全職工作時(shí)間），且在研究開始時(shí)已在當(dāng)前崗位工作3個(gè)月）。在第8周，所有治療組的DSST和UPSA-B表現(xiàn)均較基線有所改善，但治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然伏硫西汀和帕羅西汀的情緒改善程度相當(dāng)，但伏硫西汀對認(rèn)知能力（DSST）的改善程度更大。與安慰劑相比，伏硫西汀明顯改善了整體認(rèn)知能力和臨床評定的功能。

另一項(xiàng)Vieta E等[25]進(jìn)行的單一使用SSRI或SNRI療法（帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、西酞普蘭或文拉法辛）至少6周無效的抑郁癥患者，MADRS≥22，PHQ-9≥14。予伏硫西汀10～20 mg/d或艾司西酞普蘭10～20 mg/d的雙盲平行對照試驗(yàn)中。在第8周時(shí)，兩組患者的DSST和UPSA-B表現(xiàn)均有改善，但治療組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。認(rèn)知功能和情緒癥狀方面的數(shù)值改善通常伏硫西汀優(yōu)于艾司西酞普蘭。

Smith T等[26]進(jìn)行的伏硫西汀20 mg/d與安慰劑對照治療14 d，評估在N-back工作記憶任務(wù)期間，在基線和治療結(jié)束時(shí)治療對功能性磁共振成像反應(yīng)的影響。在N-back任務(wù)中，與安慰劑相比，伏硫西汀降低了右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和左側(cè)海馬的激活，還能提高循跡測驗(yàn)（TMT-A）的表現(xiàn)和自我報(bào)告的PDQ認(rèn)知功能。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明：伏硫西汀對支持認(rèn)知功能的神經(jīng)回路有直接影響，并且這種影響?yīng)毩⒂谄鋵σ钟舭Y情緒癥狀的影響。

烏克蘭Levada OA等[27]對18～65歲（職員或?qū)W生、目前抑郁發(fā)作持續(xù)時(shí)間≥2個(gè)月、MADRS≥7）的抑郁癥患者（n=119）與健康組對照（n=71）基線比較，然后抑郁癥患者隨機(jī)予伏硫西汀10～20 mg/d或艾司西酞普蘭10～20 mg/d治療8周。在第8周，伏硫西汀較艾司西酞普蘭更能改善所有受損的認(rèn)知參數(shù)和功能，緩解率更高。得出的結(jié)論是認(rèn)知改善是全面功能恢復(fù)的最重要因素，也是影響工作場所績效恢復(fù)的關(guān)鍵因素之一。

Lee Y等[28]在抗抑郁藥對工作效果改善的綜述中指出：抗抑郁治療可以改善抑郁癥的工作效果。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥癥狀越嚴(yán)重、發(fā)病年齡越早、抑郁發(fā)作頻率越高，對成年抑郁癥患者工作效果預(yù)后的損害就越大。有證據(jù)表明，工作效果的改善與情緒癥狀的改善相關(guān)并同時(shí)或順序發(fā)生，進(jìn)一步支持了情緒癥狀緩解了抑郁癥患者工作效果的觀點(diǎn)。但是情緒穩(wěn)定的伴有認(rèn)知功能缺陷的抑郁癥患者也會導(dǎo)致差的工作效果。雖然目前的一線抗抑郁藥改善情緒外還能改善冷漠、乏力、睡眠障礙和疼痛等癥狀，但是對認(rèn)知功能的改善影響最小。到目前為止，只有一種抗抑郁藥即伏硫西汀能持續(xù)地改善患者的認(rèn)知功能。

根據(jù)以上研究證明，伏硫西汀對認(rèn)知功能的改善明顯優(yōu)于其他抗抑郁藥，而且伏硫西汀對認(rèn)知功能改善的作用獨(dú)立于對情緒的改善作用。在目前抑郁癥患者認(rèn)知功能研究方面，多數(shù)采用數(shù)字符號替換測驗(yàn)（DSST），個(gè)別采用連線測驗(yàn)（TMT-A或TMT-B），這兩項(xiàng)測試反映了患者信息處理速度、注意力等方面的問題，對認(rèn)知的其他方面，如警覺、工作記憶、言語學(xué)習(xí)、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決、社會認(rèn)知功能沒有進(jìn)行評估，需要在今后的臨床研究中開展更全面的認(rèn)知功能評估。

2.2 伏硫西汀對抑郁癥BDNF影響的相關(guān)研究

伏硫西汀可以增加血漿和海馬等BDNF水平。Sagud M等[29]的臨床研究表明，基線時(shí)抑郁組和對照組血小板5-HT濃度無差異，但血漿BDNF值較健康組低。使用伏硫西?。?～15 mg/d）治療4周后，與基線相比血小板5-HT濃度顯著減少，血漿BDNF濃度增加。而且年齡、性別和吸煙與血小板5-HT和血漿BDNF濃度無顯著相關(guān)性。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，伏硫西汀與其他抗抑郁藥物有一些共同的作用外，還有其他新的作用機(jī)制。它除了臨床癥狀改善外，還降低了抑郁癥患者血小板5-HT，并增加了血漿BDNF濃度。

以下是兩項(xiàng)探索伏硫西汀調(diào)節(jié)BDNF機(jī)制的動物實(shí)驗(yàn)。對大鼠用伏硫西汀或氟西汀按藥理學(xué)相關(guān)劑量治療1周后的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)中觀察到：伏硫西汀顯著增加突觸和線粒體數(shù)量，而氟西汀在給藥1周后無明顯作用。伏硫西汀治療后海馬DG和CA1區(qū)的BDNF水平明顯升高。伏硫西汀處理后Rac1基因表達(dá)水平明顯升高。Drp1基因表達(dá)水平和Rac1蛋白表達(dá)水平有升高趨勢。但c-Fos基因和蛋白水平均明顯下降。此外，BDNF水平與線粒體和突觸數(shù)量呈顯著正相關(guān)。結(jié)論：線粒體在突觸可塑性中起重要作用，同時(shí)伴有BDNF水平的升高。與氟西汀相比，伏硫西汀治療后BDNF水平和海馬突觸/線粒體可塑性的快速變化可能歸因于伏硫西汀對5-HT受體的調(diào)節(jié)[30]。Brivio P等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)針對成年雄性大鼠的動物研究顯示慢性伏硫西汀給藥（5 mg/kg，每日2次）可增加大鼠背側(cè)及腹側(cè)海馬的BDNF基因表達(dá)，并調(diào)節(jié)腹側(cè)海馬區(qū)壓力誘導(dǎo)的Arc、Zif268基因的表達(dá)。慢性伏硫西汀給藥還可在基因水平調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素對應(yīng)激的反應(yīng)。

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（收稿日期：2019-12-31）