淺談糖尿病腎病的研究進(jìn)展

李洪清　安桂鳳　郭德森　齊欣　杜聞博　阿榮其其格

[摘要] 糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要并發(fā)癥，在我國，該病的發(fā)病率逐年增加，目前已成為終末期腎臟病的第2位原因，僅次于各種腎小球腎炎，該疾病已嚴(yán)重影響患者的生命健康及生活質(zhì)量。該文從糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，對(duì)其發(fā)病相關(guān)因素進(jìn)行分析與概括，并結(jié)合現(xiàn)有臨床診斷方法對(duì)糖尿病腎病五期診斷提供指標(biāo)參考依據(jù)，同時(shí)對(duì)該病治療手段做綜述分析，進(jìn)一步了解近期糖尿病腎病的研究動(dòng)向。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病腎病;發(fā)病機(jī)制;診斷;治療

[中圖分類號(hào)] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1672-4062（2020）02（b）-0196-03

[Abstract] Diabetic nephropathy （DN） is a major complication of diabetes. In China， the incidence of this disease has increased year by year. It has now become the second cause of end-stage renal disease， second only to various glomeruli nephritis， a disease that has seriously affected patients' health and quality of life. This article starts from the pathogenesis of diabetic nephropathy， analyzes and summarizes its related factors， and combines the existing clinical diagnostic methods to provide indicators for the fifth stage diagnosis of diabetic nephropathy. At the same time， it reviews and analyzes the treatment of the disease to further understand the recent research trends in diabetic nephropathy.

[Key words] Diabetic nephropathy; Pathogenesis; Diagnosis; Treatment

隨著人口老齡化加重，糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）的發(fā)病率亦逐年增加，已成為影響人們身體健康及生存質(zhì)量的重要因素。糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的微血管慢性并發(fā)癥之一，在發(fā)達(dá)國家糖尿病腎病已成為終末期腎臟病的首要病因，我國糖尿病腎病引起的終末期腎病亦呈上升趨勢[1]。普及糖尿病知識(shí)，加強(qiáng)糖尿病患者的管控，進(jìn)一步探索糖尿病的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療是我們醫(yī)務(wù)工作者的責(zé)任和義務(wù)。該文從糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，對(duì)其發(fā)病相關(guān)因素進(jìn)行分析與概括，并結(jié)合現(xiàn)有臨床診斷方法對(duì)糖尿病腎病五期診斷提供指標(biāo)參考依據(jù)，同時(shí)對(duì)該病治療做分析，進(jìn)一步了解近期糖尿病腎病的研究動(dòng)向?yàn)榕R床治療提供一定的參考價(jià)值。

1? DN的發(fā)病機(jī)制

DN的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前考慮與以下因素有關(guān)。

1.1糖代謝異常

在高糖尿病狀態(tài)下，全身臟器出現(xiàn)糖代謝障礙，而約50%的糖在腎臟代謝，加重腎臟的糖負(fù)荷，導(dǎo)致腎臟損傷。研究顯示主要為以下幾方面。

①多元醇途徑的激活：引起腎臟細(xì)胞水腫、缺氧，干擾細(xì)胞的正常代謝，促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，與糖尿病微血管病變明確相關(guān)[2]。

②腎細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體活性增強(qiáng)，腎細(xì)胞胰島素受體的數(shù)目、親和力增加，加重高糖對(duì)腎臟的損傷。

③蛋白激酶C通路激活，可導(dǎo)致腎小球肥大和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，加重腎臟損害[3]。

④同型半胱氨酸（Hcy） 糖尿病患者血漿 Hcy 顯著增加，Hcy 通過氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和 DNA 低甲基化等機(jī)制導(dǎo)致腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[4]。

⑤晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs） 在長期高血糖環(huán)境下，DN 患者體內(nèi) AGEs 大量增多，并參與血管內(nèi)皮損傷、組織細(xì)胞凋亡等的發(fā)生發(fā)展，使腎小球?yàn)V過率減低，并加速腎小球硬化[5]。

1.2? 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變

糖尿病高糖狀態(tài)下，腎小球高灌注、高跨膜壓和高濾過導(dǎo)致腎小球體積增大，腎小球血流量及毛細(xì)血管壓力升高，尿蛋白生成。

1.3? 氧化應(yīng)激

糖尿病患者葡萄糖自身氧化造成線粒體超負(fù)荷，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過多;而機(jī)體抗氧化能力下降，激活的各種細(xì)胞因子，促進(jìn)腎小球細(xì)胞外基質(zhì)合成增多，導(dǎo)致小球纖維化[6]，加重腎臟損害。

1.4? 免疫炎癥因素

DN患者因高糖狀態(tài)、氧化應(yīng)激等因素，導(dǎo)致腎內(nèi)免疫炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，研究較多的有：白細(xì)胞介素 18 和腫瘤壞死因子α等增多，參與了DN的發(fā)生與發(fā)展[7];

1.5? 遺傳因素

①研究顯示，HSPA12、GMDS、CEP152 等基因在DN腎組織及健康人腎組織表達(dá)有顯著差異，考慮該基因參與了 DN 的發(fā)病[8]。②miRNA 由多組 21～25 個(gè)核苷酸組成。其中miR-192等通過使轉(zhuǎn)化生長因子β信號(hào)途徑激活，促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)增殖，腎間質(zhì)纖維化[9]。

2? DN的診斷

DN分為五期，Ⅰ期腎小球?yàn)V過率（GFR）升高，無臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)一過性蛋白尿。Ⅱ期GFR正?；蛏?，持續(xù)性微量蛋白尿。Ⅲ期尿白蛋白排泄率（UAER）增加>200 μg/min，伴或不伴GFR降低。Ⅳ期出現(xiàn)大量蛋白尿。Ⅴ期腎功能減退，至終末期腎病。GFR、UAER是判斷DN的重要指標(biāo)。

在DN早期，GFR、UAER尚無明顯改變時(shí)，血清可溶性腫瘤壞死因子受體 1 、腎損傷分子-1水平增高[10]，同型半胱氨酸、胱抑素水平增高[11]，轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α等在血清和尿液中出現(xiàn)異常，上述指標(biāo)改變對(duì)早期DN的診斷有所幫助。

3? DN的治療

DN的病因較為復(fù)雜，該病的治療仍以加強(qiáng)患者教育、調(diào)整控制飲食、控制血糖、血壓、血脂，降尿蛋白為基礎(chǔ)。

3.1? 加強(qiáng)患者教育

通過個(gè)體化教育、群體化教育、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)教育等多種教育形式，提高患者對(duì)DN知識(shí)的了解，加強(qiáng)患者自我管理，提高患者的依從性[12]。

3.2? 營養(yǎng)評(píng)估

許多DN患者存在營養(yǎng)不良，尤其DN中晚期患者，營養(yǎng)不良的發(fā)生率更高，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及治療效果。早期評(píng)估患者營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，早期干預(yù)，對(duì)患者的預(yù)后意義重大[13]。

3.3? 飲食治療

根據(jù)患者的體重、年齡及工作量等確立患者熱量攝入。DN早期應(yīng)限制蛋白攝入量，對(duì)于GFR正常的患者，給予蛋白質(zhì)0.8 g/（kg·d），對(duì)于GFR減低患者給予蛋白質(zhì)0.6 g/（kg·d），以優(yōu)質(zhì)蛋白為主;減少鈉鹽及飽和脂肪攝入。

3.4? 血糖控制

DN患者需嚴(yán)格控制血糖， DN的GFR減低時(shí)，血糖控制藥物以各種類型的胰島素為主，亦可根據(jù)患者病變特點(diǎn)選用較少經(jīng)腎排泄的藥物。目前，較為有效的新型降糖藥包括：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體 2 抑制劑、胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑等亦被應(yīng)用于DN的治療，并取得了較好的臨床效果。

3.5? 血壓控制

DN患者需嚴(yán)格的血壓控制，血壓目標(biāo)控制<130/80 mmHg患者獲益較多。對(duì)于DN終末期患者血壓控制目標(biāo)為<140/90 mmHg。DN患者的血壓目標(biāo)需要個(gè)體化。因ACEI和ARB可減慢腎功能損害的進(jìn)展、降低微量白蛋白尿，DN患者降壓時(shí)推薦使用[14]。

3.6? 調(diào)節(jié)血脂

血脂異常參與了DN的發(fā)生與發(fā)展，嚴(yán)格控制血脂是治療 DKD 所必須的。血脂控制目標(biāo)為：總膽固醇<4.5 mmol/L，低密度脂蛋白<2.5 mmoL，甘油三酯<1.5 mmol/L。他汀類藥物控制低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)是治療糖尿病并發(fā)高脂血癥的首要選擇。

3.7? 前列地爾、冬蟲夏草等藥物及益生菌在DN治療中的應(yīng)用

目前針對(duì)于DN治療的研究較多。前列地爾以其擴(kuò)張血管，抑制炎癥反應(yīng)、抗血小板集聚等作用，減少尿蛋白改善腎小球率過濾，被應(yīng)用于DN的治療。研究顯示冬蟲夏草可減輕DN的足細(xì)胞損傷，減少尿蛋白的漏出，同時(shí)可降低血清肌酐、尿素氮和膀胱抑素C[15]。研究顯示，腸道菌群與DN等代謝性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。應(yīng)用益生菌，可調(diào)整腸道菌群，減少腸道炎癥，減輕胰島素抵抗，同時(shí)減少尿蛋白，改善腎功能。但上述治療方案尚需臨床大數(shù)據(jù)支持。

3.8? 血液凈化治療

DN晚期患者，血液凈化可調(diào)整患者水、電解質(zhì)及酸堿平衡，促進(jìn)代謝廢物排出，延長患者生命，同時(shí)通過清除DN患者血清脂肪因子及抵抗素、瘦素、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，保護(hù)殘腎功能，提高患者生存質(zhì)量[16]。

4? 小結(jié)

DN是糖尿病常見的微血管并發(fā)癥，可進(jìn)一步發(fā)展為尿毒癥。該病的發(fā)生與發(fā)展較為復(fù)雜，與內(nèi)分泌、腎病內(nèi)科、心血管科、營養(yǎng)科等多學(xué)科相關(guān)，該病的治療亦需相關(guān)科室醫(yī)生共同努力?，F(xiàn)在許多基礎(chǔ)及臨床的醫(yī)務(wù)工作者致力于DN的研究，并取得了一定成績。該文就ND發(fā)病機(jī)制、診斷、治療近期的研究成果進(jìn)行了綜述，希望對(duì)糖尿病患者的治療有所幫助。

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（收稿日期：2019-11-13）