冉紫蘊，齊小梅，周 蓮，李麗華，董姝媛，李 群

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，重慶 400038)

心臟植入式電子裝置(CIEDs)主要包括起搏器、植入式心臟除顫器(ICD)、心臟再同步化治療(CRT)。其中，起搏器是治療心動過緩、心律失常最常見和有效的方法。起搏器植入術(shù)的數(shù)量在過去十年中顯著增加。美國每年有幾十萬的植入人數(shù)[1-2]。而植入引起的感染性并發(fā)癥也顯著增加[3]。囊袋感染是嚴(yán)重的感染并發(fā)癥之一，主要由金黃色葡萄球菌引起[4-6]。在所有并發(fā)癥中，起搏器囊袋部感染仍然是一種嚴(yán)重的，甚至可能危及生命的并發(fā)癥。一旦發(fā)生囊袋感染，將延長住院時間，增加醫(yī)療費用，甚至需要切除整個系統(tǒng)并再次植入[7-9]。此外，感染性并發(fā)癥發(fā)生率的增加與發(fā)病率和病死率的大幅升高有關(guān)[10]。一些研究的結(jié)果表明，抗菌藥囊袋灌洗可以減少感染，而另一些則顯示出相互矛盾的結(jié)果。因此，本文采用薈萃分析的方法，客觀評價起搏器植入術(shù)中抗菌藥沖洗囊袋對囊袋感染發(fā)生率的影響，以期為臨床運用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(CSPD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)等。檢索時間為建庫至2018年12月。收集關(guān)于起搏器植入術(shù)中抗菌藥沖洗囊袋對囊袋感染發(fā)生率影響的隨機(jī)對照試驗(RCT)。英文檢索詞為pacemaker、cardiac implantable device、pocket、antibiotic、irrigation、infection等。中文檢索詞為起搏器、抗菌藥、囊袋、感染、灌洗、沖洗等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：RCT，無論是否采用盲法，語言限定為中文和英文。(2)研究對象：年齡大于18歲，行心臟起搏器植入的患者；在植入過程中確保沒有導(dǎo)致感染的手術(shù)因素；樣本量大于100例；排除組間沒有記錄感染率、囊袋的非藥物治療及心包植入術(shù)。(3)干預(yù)措施：試驗組采用抗菌藥進(jìn)行囊袋灌洗，對照組采用生理鹽水進(jìn)行灌洗。(4)結(jié)局指標(biāo)：囊袋感染發(fā)生率。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)資料不全，無法獲取全文；(2)非RCT；(3)綜述。

1.4文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取 兩位研究者獨立提取數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)都是使用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集表單提取。資料記錄如下:第一作者姓名、發(fā)表年份、研究設(shè)計、灌洗劑、隨訪時間、參與人數(shù)。任何分歧都通過論解決。

1.5方法學(xué)質(zhì)量評價 由兩名評價人員依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)對所納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行獨立評價。評價內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生；(2)分配隱藏；(3)盲法的實施；(4)不完整報告數(shù)據(jù)；(5)選擇性報告數(shù)據(jù)；(6)其他偏倚來源。每條標(biāo)準(zhǔn)均以“低風(fēng)險偏倚”“不清楚”及“高風(fēng)險偏倚”來評價。評價結(jié)果完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者，提示發(fā)生偏倚的可能性最小，其質(zhì)量等級為“A”；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者，提示發(fā)生偏倚的可能性為中度，其質(zhì)量等級為“B”；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)者，則提示發(fā)生偏倚的可能性最高，其質(zhì)量等級為“C”。評價結(jié)果存在分歧時，通過2人商討或由第3名評價人員仲裁解決。

1.6統(tǒng)計學(xué)處理 RevMan5.3軟件行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示；依據(jù)P值和I2判斷評價異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%時，表明評價間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1，I2>50%時，說明評價間存在異質(zhì)性，尋找異質(zhì)性的來源，并根據(jù)可能導(dǎo)致異質(zhì)性的因素進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，若評價間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性而無臨床或方法學(xué)異質(zhì)性時，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如異質(zhì)性過大或無法判斷異質(zhì)性來源時，則只進(jìn)行描述分析。同時，為確保本次評價合并結(jié)果的可靠性和穩(wěn)定性，采用不同模型合并數(shù)據(jù)，對比不同模型合并結(jié)果間的差異,進(jìn)行敏感性分析探討穩(wěn)定性。

1.7GRADE證據(jù)分級 GRADE profile 3.6對結(jié)果及證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行分級。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4級。4級證據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義分別是：(1)高質(zhì)量，進(jìn)一步研究也不可能改變該療效評估結(jié)果的可信度；(2)中等質(zhì)量，進(jìn)一步研究很可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且可能改變該評估結(jié)果；(3)低質(zhì)量,進(jìn)一步研究極有可能影響該療效評估結(jié)果的可信度，且該評估結(jié)果很可能改變；(4)極低質(zhì)量,任何療效評估結(jié)果都很不確定。5個因素而降低：(1)偏倚風(fēng)險；(2)研究結(jié)果不一致；(3)間接證據(jù)；(4)結(jié)果不精確；(5)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過相關(guān)數(shù)據(jù)庫檢索及其他途徑補充文獻(xiàn)，一共收集到文獻(xiàn)606篇。導(dǎo)入Endnote刪除重復(fù)文獻(xiàn)62篇。閱讀題目和摘要排除497篇。精讀全文排除6篇。一共納入7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析[11-17]。

2.2文獻(xiàn)基本特征 一共納入7篇文獻(xiàn)[11-17]，試驗組507例，對照組497例。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果 納入研究質(zhì)量均為B級。僅1項研究采用了正確的隨機(jī)分組方法[14]，3項研究隨機(jī)方法不清楚[15-17]，3項隨機(jī)分組方法顯示高風(fēng)險偏倚[11-13]。方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

2.4Meta分析結(jié)果 該結(jié)局指標(biāo)共納入7篇文獻(xiàn)[11-17]，試驗組507例，對照組497例。異質(zhì)性檢驗,I2=3%,P=0.40，采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，與對照相比，試驗組能降低起搏器植入患者囊袋感染率的發(fā)生，OR=0.31,95%CI=0.18～0.55,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1),見圖1。改變模型進(jìn)行敏感性分析，隨機(jī)效應(yīng)模型合并結(jié)果顯示，OR=0.30,95%CI=0.17～0.56,P=0.000 1,提示該結(jié)果穩(wěn)定。

表2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

圖1 囊袋感染發(fā)生率森林圖

3 討 論

囊袋感染是起搏器植入術(shù)中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前關(guān)于囊袋灌洗效果的證據(jù)并不一致。為了客觀評價其療效，本文對涉及1 004例參與者的7項研究的Meta分析，結(jié)果支持了抗菌藥袋灌的保護(hù)作用，能減少囊袋感染的發(fā)生率。

在過去的幾十年中，起搏器的植入率一直在上升，盡管植入技術(shù)有所改進(jìn)，但感染率卻大幅上升[2]。(1)植入前起搏導(dǎo)線和脈沖發(fā)生器暴露于空氣中，可能引起空氣傳播病原體;(2)對人體而言，植入物為金屬異物，表面粗糙，易滋生細(xì)菌;(3)手術(shù)時間長短受患者個人情況和操作者技術(shù)水平影響較大;(4)手術(shù)室環(huán)境空氣質(zhì)量在一定時間內(nèi)可能不足以達(dá)到真正無菌;(5)植入起搏器的患者多為老年患者，他們可能同時存在多種疾病，更易感染。很明顯，大多數(shù)原因是無法完全避免的，但預(yù)防囊袋感染的策略變得至關(guān)重要。目前，積極防治起搏器植入手術(shù)后囊袋感染已經(jīng)受到臨床廣泛關(guān)注。除了有系統(tǒng)地應(yīng)用抗菌藥外，很少有有效的策略可以減少囊袋感染。囊袋灌洗可能是減少囊袋感染的一種有希望的策略，但關(guān)于這一問題的爭論在過去十年中一直存在[18-19]。囊袋感染雖然在增加，但并不普遍，這就需要大樣本的研究提供有統(tǒng)計意義的支持。同時，單個研究可能很難達(dá)到如此大的樣本量。此外，由于試驗結(jié)果不一致，目前的指南沒有給出減少囊袋感染的建議。因此，對這一領(lǐng)域現(xiàn)有的研究進(jìn)行綜合評價顯得尤為重要和迫切。本次Meta分析匯集了所有相關(guān)的研究，結(jié)果顯示了減少囊袋感染的發(fā)生率。另外，一項針對50多個國家2 092名電生理學(xué)家的調(diào)查顯示，使用抗菌藥物進(jìn)行囊袋可以減少起搏器植入的感染。因此，本次Meta分析為這一觀點提供了確鑿的證據(jù)。

本研究有局限性。由于本研究只納入公開發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，可能納入文獻(xiàn)不足，存在發(fā)表偏倚。另外，納入研究僅1項研究采用了正確的隨機(jī)方法，其余隨機(jī)方法不清楚；分配隱藏及盲法的使用不清楚。Meta結(jié)果和結(jié)論的可靠性依賴于原始文獻(xiàn)質(zhì)量的高低，所有文獻(xiàn)質(zhì)量均為B級，缺乏高質(zhì)量的研究。但GRADE分級為中等質(zhì)量證據(jù)，真實效應(yīng)比較接近預(yù)計，因此結(jié)論比較可靠。另外，引起囊袋感染最常見的細(xì)菌是金黃色葡萄球菌。對于金黃色葡萄球菌的治療，頭孢唑林和慶大霉素被認(rèn)為是一線治療藥物，其他的被認(rèn)為是二線治療藥物。一線治療藥物對金黃色葡萄球菌也有保護(hù)作用，但二線治療藥物效果更佳。因此，在選擇囊袋灌洗的藥物時，可能會優(yōu)先考慮二線治療藥物。這導(dǎo)致合并結(jié)果存在較小的異質(zhì)性。

綜上所述，本研究表明，抗菌藥囊袋灌洗能預(yù)防起搏器囊袋感染，值得在臨床推廣。另外，臨床工作中需要對最有效的藥物進(jìn)行篩選，這樣將更好地降低囊袋感染的發(fā)生率。