馬佳麗， 陳 旭， 何玲玲， 魏紅山， 李 坪

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100015

食管胃靜脈曲張破裂出血是肝硬化失代償期患者嚴(yán)重及致命的并發(fā)癥，是肝硬化相關(guān)死亡的最常見原因[1]，約有50%的肝硬化患者合并食管胃靜脈曲張，10年累積發(fā)生率約為44%[2]。小的靜脈曲張以每年8%的速度發(fā)展為大的靜脈曲張[3]，靜脈曲張的年出血率為5%～15%，出血的危險因素包括曲張靜脈的粗細(xì)、紅色征陽性和肝臟疾病的嚴(yán)重程度(如Child-Pugh B、C級)[4]，6周病死率約為20%[5]。在嚴(yán)重失代償期，如Child-Pugh C級患者中，病死率更可高達(dá)30%[6]。血管活性藥物、預(yù)防性抗生素聯(lián)合內(nèi)鏡治療被認(rèn)為是靜脈曲張出血的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[7]。靜脈曲張出血后如未進(jìn)行有效的治療，1～2年內(nèi)再發(fā)出血概率約為60%[8]，內(nèi)鏡治療后1年內(nèi)再出血率仍高達(dá)30%～40%[9-10]。對于再出血患者的篩選和早期識別具有重要的意義。

目前，有多種預(yù)后模型、評分、公式可以用于消化道出血患者的危險分層，如R評分[11]、MELD評分[12]、MELD-Na評分[13]、Child-Pugh評分[14]、AIMS65評分[15]、GBS評分[16]、mGBS評分[17]等，可以預(yù)測治療的需要、再出血的風(fēng)險及死亡等。以上各種評分模型創(chuàng)建的背景人群各不相同，所適用的目標(biāo)患者也各有差異，Blatchford評分、Rockall評分及AIMS65評分主要適用于急性非靜脈曲張性上消化道出血[18]，而針對靜脈曲張出血的評分系統(tǒng)包括R評分、MELD評分、APASAL評分[19]等，但對靜脈曲張出血行內(nèi)鏡治療后再出血及遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測能力尚不明確。本研究對多個針對靜脈曲張出血的風(fēng)險評分系統(tǒng)的診斷價值進(jìn)行驗證和比較，旨在為臨床提供簡單、可靠的靜脈曲張再出血及遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測方法。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月-2016年1月因肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血于本院行內(nèi)鏡下治療，內(nèi)鏡下明確的食管胃靜脈曲張出血，并為出血首次行內(nèi)鏡治療且隨訪時間超過3年的患者。肝硬化的診斷符合臨床、實驗室、影像學(xué)或組織學(xué)表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴(yán)重疾病影響患者常規(guī)指標(biāo)者；(2)在首次內(nèi)鏡治療前即合并有肝癌或其他惡性腫瘤患者；(3)曾接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、脾栓塞、脾切除+分流術(shù)/斷流術(shù)等門靜脈高壓干預(yù)治療患者；(4)未能按規(guī)定隨訪治療，或臨床資料嚴(yán)重缺失患者。

1.2 食管胃靜脈曲張出血內(nèi)鏡治療 所有肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者均予血管活性藥物(特利加壓素、生長抑素及類似物，3～5 d)、預(yù)防性抗生素(頭孢美唑鈉，3～5 d)和內(nèi)鏡治療(入院后24 h內(nèi)，血流動力學(xué)穩(wěn)定后)。食管靜脈曲張出血采用套扎或硬化治療，胃靜脈曲張采用組織膠三明治療法(聚桂醇+組織膠+生理鹽水)。初次治療1周后復(fù)查，必要時再次重復(fù)治療，此后根據(jù)靜脈曲張輕重程度及消失情況，每隔3～6個月復(fù)查。靜脈曲張出血停止5～7 d后，采用卡維地洛口服行二級預(yù)防(在排除禁忌證后，起始劑量為5 mg，1次/d，若能耐受，1周后增加為10 mg，1次/d，并長期維持口服治療，出現(xiàn)靜脈曲張再出血后停藥)。

1.3 觀察指標(biāo)、隨訪及研究終點 觀察指標(biāo)為患者入院后，內(nèi)鏡治療前的人口學(xué)及常規(guī)臨床指標(biāo)，如年齡、性別、體質(zhì)量、血壓、血常規(guī)、肝腎功能、凝血及腹部超聲等影像學(xué)指標(biāo)和肝性腦病、腹水、感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。隨訪結(jié)束至患者死亡或2019年10月，最短隨訪時間≥3年。以靜脈曲張再出血為主要研究終點，以死亡為次要研究終點。

1.4 倫理學(xué)審查 研究方案經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[京地倫科字(2018)第(021)-01號]。所有患者在治療前充分知情并簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共選取肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血行內(nèi)鏡下治療患者401例，規(guī)律復(fù)查隨訪患者，其中10例患者行TIPS治療，36例患者行脾切除+斷流手術(shù)，10例患者合并有嚴(yán)重的腎臟及血液系統(tǒng)疾病影響了其常規(guī)指標(biāo)，40例患者失訪，最終有305例患者納入研究，53例(17.38%)患者在隨訪過程中出現(xiàn)了靜脈曲張再出血。在無再出血組中，肝硬化病因包括：乙型肝炎143例(56.75%)，丙型肝炎31例(12.30%)，酒精性23例(9.13%),原發(fā)性膽汁性膽管炎19例(7.54%),隱源性18例(7.14%),自身免疫性肝炎12例(4.76%)，藥物性4例(1.59%)，原發(fā)性硬化性膽管炎2例(0.79%)；再出血組中，肝硬化病因包括：酒精性27例(50.94%),丙型肝炎8例(15.09%),自身免疫性肝炎7例(13.21%),隱源性7例(13.21%)，原發(fā)性膽汁性膽管炎4例(7.55%)。食管胃靜脈曲張改善情況：31例患者仍合并有重度靜脈曲張，196例患者靜脈曲張有所減輕(輕-中度)；78例患者靜脈曲張根除或基本消失。再出血組和無再出血組患者間存在顯著性差異的指標(biāo)包括：年齡、ALT、DBil、國際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)、門靜脈內(nèi)徑、MELD評分、MELD-Na評分及R評分(P值均<0.05)，其中再出血組患者DBil水平略高，凝血功能較差，門靜脈內(nèi)徑略寬，但MELD評分、MELD-Na評分及R評分均低于無再出血組(表1)。

2.2 5種風(fēng)險評分系統(tǒng)之間的相關(guān)性 Spearmen相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，除了APASAL評分與MELD評分、R評分，MELD-Na評分與R評分以外，余下風(fēng)險評分系統(tǒng)之間均存在相關(guān)性(P值均<0.001)(表2)。

2.3 5種風(fēng)險評分系統(tǒng)對靜脈曲張再出血的診斷價值比較 ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，5種風(fēng)險評分系統(tǒng)對靜脈曲張再出血的預(yù)測價值均有限[ROC曲線下面積(AUC)：0.537～0.647]，其中MELD評分、MELD-Na評分和R評分具有一定的預(yù)測價值(P值均<0.05)(表3，圖1)。

表1 患者基線指標(biāo)比較

注:Cr，肌酐。

表2 5種風(fēng)險評分系統(tǒng)的相關(guān)性

2.4 5種風(fēng)險評分系統(tǒng)對靜脈曲張再出血死亡的診斷價值比較 Child-Pugh評分、MELD評分、MELD-Na評分、APASAL評分及R評分預(yù)測患者死亡AUC分別為0.610、0.527、0.537、0.568和0.526，其中只有Child-Pugh評分對患者死亡結(jié)局具有一定診斷價值(P=0.002)(表3，圖2)。

表3 5種風(fēng)險評分系統(tǒng)診斷靜脈曲張再出血及死亡的價值比較

注：95%CI,95%可信區(qū)間。

3 討論

過去的20～30年，門靜脈高壓癥和食管胃靜脈曲張出血的治療取得了顯著的進(jìn)展，患者的生存率有了顯著的提高[20-21]。有研究[22]發(fā)現(xiàn)，肝硬化合并食管胃靜脈曲張出血患者接受反復(fù)的內(nèi)鏡治療，絕大部分患者均能獲得較為長期的生存，3年和5年的累積生存率可達(dá)80.9%和67.1%，對于內(nèi)鏡治療后患者的再出血及遠(yuǎn)期預(yù)后的評價，具有重要的臨床意義。Child-Pugh評分、MELD評分及其改良的評分系統(tǒng)，是臨床中常用的用于評估患者肝儲備功能及判斷終末期肝病患者病情的風(fēng)險評分系統(tǒng)，R評分及APASAL評分被認(rèn)為可用于靜脈曲張出血嚴(yán)重程度和患者預(yù)后的評估[11,19]，筆者將以上5種風(fēng)險評分系統(tǒng)應(yīng)用于反復(fù)內(nèi)鏡治療的肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血患者，以評價其對于再出血及死亡的預(yù)測價值。

從無再出血組和有再出血組患者的基線數(shù)據(jù)比較發(fā)現(xiàn)，再出血組患者年齡大于無再出血組，兩組患者的ALT和DBil水平存在差異，但其中位數(shù)均在正常范圍之內(nèi)，提示其差異可能并無實際意義。無再出血組患者INR及門靜脈內(nèi)徑值略低于再出血組，但MELD評分、MELD-Na評分及R評分均高于再出血組，這3種評分系統(tǒng)的危險因素均包括Cr、TBil、INR和肝硬化病因，兩組間Cr、TBil水平并無差異，無再出血組 INR低于再出血組，但與最終評分結(jié)果相矛盾，提示肝硬化病因?qū)ψ罱K的評分結(jié)果產(chǎn)生很大影響。再出血組中，酒精性肝硬化患者占絕大多數(shù)(50.94%)，明顯高于在無再出血組中所占比例(9.13%)，病因組成比的不同，影響了評分系統(tǒng)的最終得分。酒精性肝硬化是一種預(yù)后非常差的“惡性”疾病，隨訪1年病死率為49%，隨訪15年病死率高達(dá)90%，近60%的患者死于靜脈曲張出血或肝性腦病[23-24]，酒精性肝硬化是靜脈曲張首次出血和再出血的獨立危險因素[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，MELD評分與MELD-Na評分，MELD評分與R評分，MELD-Na評分與APASAL評分表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，MELD、MELD-Na評分及R評分涉及的主要危險因素均包括Cr、膽紅素及INR，考慮為顯示相關(guān)性良好的原因。R評分是在因反復(fù)靜脈曲張出血或難治性腹水而行擇期TIPS手術(shù)患者的基礎(chǔ)上創(chuàng)建的，Child-Pugh評分在此類患者中的應(yīng)用中存在多個弊端，如：患者多處于Child-Pugh C級，無法對患者進(jìn)行風(fēng)險分層；僅能對患者病情進(jìn)行輕/中/重分度，無法預(yù)測患者具體生存期；腹水、肝性腦病的分度存在主觀性，且可因治療而改變，因此需要一個精確的、客觀的用于預(yù)測及量化這類患者生存期的替代方法。R評分可預(yù)測患者短期生存和長期生存，但隨著隨訪期的延長，支架堵塞或出現(xiàn)肝癌等影響生存的不利因素，其預(yù)測精確度也隨之下降[11]。在本研究中，行TIPS手術(shù)的患者被剔除在外，TIPS手術(shù)是通過降低患者門靜脈壓力的方法來降低門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，從而降低病死率，而本研究中納入的患者是通過內(nèi)鏡治療，減輕或根除食管胃靜脈曲張，降低靜脈曲張再出血率，從而降低病死率，但對降低門靜脈壓力并無貢獻(xiàn)，治療方式和目標(biāo)人群的差異，是導(dǎo)致R評分在本研究中對靜脈曲張再出血預(yù)測效果不佳的原因。APASAL評分是基于亞太肝病學(xué)會專家意見建立的用于評估肝硬化患者靜脈曲張出血嚴(yán)重程度的評分系統(tǒng)[19]，APASAL評分對再出血及死亡均未體現(xiàn)出診斷價值，危險因素包括收縮壓、Child-Pugh分級、PLT、是否合并感染及有無活動性出血，除了Child-Pugh分級以外，其余指標(biāo)均受患者出血量影響較大，主要體現(xiàn)患者當(dāng)時病情危重情況及近期預(yù)后，對遠(yuǎn)期的預(yù)后影響尚需進(jìn)一步證實。Child-Pugh分級是APASAL評分系統(tǒng)中的危險因素之一，與MELD評分、MELD-Na評分、R評分及APASAL評分均呈一定相關(guān)，但僅有Child-Pugh評分對患者的長期預(yù)后，即死亡存在一定的預(yù)測價值，但無法預(yù)測靜脈曲張再出血，分析原因為：Child-Pugh評分除了包含膽紅素、Alb和INR等提示肝臟合成及解毒功能的指標(biāo)外，還包含肝性腦病、腹水兩項并發(fā)癥，靜脈曲張破裂出血是提示肝硬化失代償?shù)膰?yán)重并發(fā)癥，但其病死率與患者是否合并肝硬化其余并發(fā)癥相關(guān)，如果出血為患者肝硬化的唯一并發(fā)癥，其5年病死率為20%，但若合并有肝性腦病或腹水，5年的病死率高達(dá)80%以上[2，27]。

本研究對Child-Pugh評分、MELD評分、MELD-Na評分、R評分及APASAL評分5種針對靜脈曲張出血的風(fēng)險評分系統(tǒng)對于靜脈曲張再出血及死亡的診斷價值進(jìn)行驗證和比較，發(fā)現(xiàn)對靜脈曲張再出血的預(yù)測價值均有限，僅有Child-Pugh評分對患者死亡結(jié)局具有一定診斷價值。筆者曾在乙型肝炎肝硬化伴食管胃靜脈曲張出血且反復(fù)行內(nèi)鏡治療的患者中，篩選出生存時間達(dá)3年以上的患者，采用患者的常規(guī)臨床指標(biāo)，建立了一個可以預(yù)測患者長期生存的新算法[22]，并將這個新算法應(yīng)用于本研究，驗證其對本研究中患者的再出血及死亡的預(yù)測價值，結(jié)果顯示，該算法對于靜脈曲張再出血基本無預(yù)測價值，AUC(95%CI)為0.559(0.477～0.641)(P=0.177)，而對于死亡具有一定的預(yù)測價值，AUC(95%CI)為0.680(0.613～0.746)(P<0.001)?？梢姡槍σ倚透窝赘斡不颊咚⒌乃惴?，應(yīng)用于全病因肝硬化患者的診斷價值明顯下降，提示病因?qū)颊哳A(yù)后影響較大。

筆者通過對多個肝硬化患者常用的風(fēng)險評分系統(tǒng)進(jìn)行分析并評估其對再出血的預(yù)測價值，均未發(fā)現(xiàn)有滿意的效果，考慮原因為，這些風(fēng)險評分系統(tǒng)所納入的危險因素均為反映患者肝功能、間接反映門靜脈壓力的指標(biāo)及肝硬化并發(fā)癥，部分評分系統(tǒng)考慮到了病因?qū)︻A(yù)后的影響，但均未考慮治療的因素。對于靜脈曲張出血的患者而言，再出血風(fēng)險取決于患者本身的門靜脈壓力、肝功能情況及治療的效果等，通過針對病因的治療，如病毒性肝炎患者有效的抗病毒，酒精性肝硬化患者戒酒等，患者的肝功能好轉(zhuǎn)、門靜脈壓力下降，再出血也將隨之減少；通過針對靜脈曲張的治療，如反復(fù)的內(nèi)鏡下治療，可使靜脈曲張明顯減輕或消失，靜脈曲張再出血也隨之減少。隨著近些年來門靜脈高壓治療的長足進(jìn)展，靜脈曲張出血的治療及預(yù)防有了明顯的進(jìn)步，在多項研究[22，28-29]中發(fā)現(xiàn)，靜脈曲張治療的方法并非患者死亡的獨立危險因素，提示靜脈曲張出血或再出血無法決定患者的長期預(yù)后，出血與死亡的相關(guān)性在逐漸削減。這也解釋了風(fēng)險評分模型無法預(yù)測再出血，卻對死亡存在一定預(yù)測價值的原因。