任宏娜，孫惠敏，李靜

諾卡菌是一類廣泛分布于土壤的需氧放線菌，可導(dǎo)致機會性感染，引起人類肺部、皮膚及全身播散性感染[1]。諾卡菌最常見的感染部位是肺[2]，但由于臨床癥狀不典型，與結(jié)核及真菌感染相似，并且培養(yǎng)時間長不易診斷，極易造成誤診、漏診[3]。為提高臨床醫(yī)生對諾卡菌的認(rèn)識，現(xiàn)分析唐山市中醫(yī)醫(yī)院近期收治的1例支氣管擴(kuò)張合并南非諾卡菌肺部感染患者，結(jié)合既往文獻(xiàn)以提高臨床醫(yī)生和檢驗人員對諾卡菌的認(rèn)識，以期早期診斷和有效治療防止患者病情惡化。

1 病例簡介

患者，女，69歲，因“胸悶、胸痛10余年，加重伴發(fā)熱”于2019-11-04入住唐山市中醫(yī)醫(yī)院。入院前曾在當(dāng)?shù)卦\所使用“氨曲南、利巴韋林、雙黃連注射液、復(fù)方氨林巴比妥”抗感染治療，但效果不佳?；颊呷朐簳r胸悶胸痛、咳嗽咳痰，痰黃質(zhì)黏不易咳出，惡心反酸，無畏寒怕冷；既往有冠心病、支氣管擴(kuò)張及反復(fù)呼吸道感染病史。入院查體：體溫37.5 ℃，脈搏95次/min，呼吸20次/min，血壓109/60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），兩肺叩診呈清音，呼吸音粗，有干濕啰音，心腹無異常。實驗室檢查：白細(xì)胞計數(shù)15.3×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.88，淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)0.06，中性粒細(xì)胞計數(shù)13.51×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.90×109/L，C反應(yīng)蛋白19.27 mg/L。肺部CT檢查示：右肺上葉、中葉及左肺下葉支氣管擴(kuò)張伴感染，左肺下葉邊緣可見斑片狀高密度影，詳見圖1。入院診斷：（1）不穩(wěn)定型心絞痛；（2）支氣管擴(kuò)張合并感染；（3）反流性食管炎。

圖1 入院時患者肺部CT結(jié)果Figure 1 Lung CT examination results of patient on admission

患者入院后先后予丹參多酚酸鹽（上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：19031122）、頭孢美唑鈉（四川合信藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號19080701）、丹參川芎嗪（貴州拜特制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：20190216）、哌拉西林舒巴坦鈉（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：190617）、痰熱清（上海凱寶藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：1901201）及鹽酸氨溴索（浙江康恩貝制藥股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：181207）對癥治療，胸悶胸痛癥狀緩解，咳嗽咳痰緩解不明顯，間斷低熱，偶有喘促，提示常規(guī)抗感染治療無效。入院5 d痰標(biāo)本直接涂片結(jié)果示：革蘭染色顯示大量革蘭陽性菌，染色呈節(jié)段性、多向分枝絲狀（見圖2）。根據(jù)鏡下特點疑為諾卡菌，遂行弱抗酸染色結(jié)果呈陽性（見圖3）。培養(yǎng)后菌落形態(tài)及染色結(jié)果示：將痰標(biāo)本接種于血瓊脂平板、麥康凱平板及巧克力瓊脂平板，置35 ℃培養(yǎng)2 d后血瓊脂平板及巧克力瓊脂平板長出白色針尖大小微小菌落，5 d后形成大小不等、質(zhì)地堅硬不易刮起、表面突起有褶皺的菌落（見圖4）。痰標(biāo)本純培養(yǎng)物3 d后弱抗酸染色陽性（見圖5）。根據(jù)標(biāo)本涂片特點及培養(yǎng)菌落特征初步鑒定為諾卡菌屬。經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院進(jìn)一步鑒定，最終確定為南非諾卡菌群。根據(jù)既往文獻(xiàn)報道[4]，給予磺胺類藥物進(jìn)行治療。予患者復(fù)方磺胺甲噁唑片（東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號：181017）2片，口服，3次/d。7 d后患者咳嗽咳痰癥狀好轉(zhuǎn)，體溫基本正常，復(fù)檢胸部CT結(jié)果示：左肺下葉絮片狀高密度影，病灶較前部分吸收，感染仍較重，但患者強烈要求出院，遂醫(yī)囑繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片，定期門診復(fù)診。

2 討論

諾卡菌是一種廣泛存于水、土壤、塵埃中的條件致病菌，最常見的感染方式為經(jīng)呼吸道傳播進(jìn)入機體。肺諾卡菌病是由諾卡菌引起的急性、亞急性或慢性化膿性肺部感染[5]，常見于免疫缺陷或免疫損傷患者，部分患者常伴有長期的肺部疾病，如哮喘、支氣管擴(kuò)張等[6]。引起人類感染的主要為星形諾卡菌和巴西諾卡菌[7]，而南非諾卡菌引起的肺部感染少有報道。國外研究表明，在1 299株諾卡菌中南非諾卡菌的檢出率僅為6%[8]。南非諾卡菌可引起彌漫性感染[9]，由PIJPER等[10]于1927年首次報道，此后為數(shù)不多的關(guān)于南非諾卡菌引起的肺部感染的病例幾乎均見于免疫功能缺陷患者[11]。本例患者免疫功能正常，但存在長期的支氣管擴(kuò)張病史，感染諾卡菌可能與支氣管擴(kuò)張導(dǎo)致肺部局部免疫功能喪失有關(guān)；而患者同時合并反流性食管炎，也可能為感染的危險因素。

圖2 痰標(biāo)本直接涂片檢查結(jié)果（革蘭染色，×100）Figure 2 Results of direct smear examination of sputum specimens

圖3 痰標(biāo)本直接涂片檢查結(jié)果（弱抗酸染色，×100）Figure 3 Results of direct smear examination of sputum specimens

圖4 痰標(biāo)本培養(yǎng)5 d后結(jié)果Figure 4 Results of sputum culture after 5 days

圖5 痰標(biāo)本純培養(yǎng)3 d后鏡下檢查結(jié)果（弱抗酸染色，×100）Figure 5 Microscopic examination results of sputum samples after 3 days of pure culture

諾卡菌肺部感染的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)無特異性，磺胺類、氨基糖苷類、部分頭孢菌素類、碳青霉烯類和喹諾酮類藥物對諾卡菌感染有效但療程較長[12]。因臨床對該疾病缺乏足夠認(rèn)識，而患者癥狀緩解后即停藥，導(dǎo)致未明確真正的病原菌使感染反復(fù)發(fā)作。諾卡菌生長緩慢，因此在培養(yǎng)時易被痰標(biāo)本中的其他病原菌或正常菌群所覆蓋造成漏檢[4]。有研究表明，革蘭染色是諾卡菌感染快速診斷的方法[13]，當(dāng)原始標(biāo)本涂片染色顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)疑似諾卡菌時，應(yīng)延長培養(yǎng)時間以提高檢出率[14]。本例患者入院首次痰培養(yǎng)未做原始痰涂片檢查，2 d后報道了生長口腔正常菌群，次日痰培養(yǎng)時加做痰涂片革蘭染色及弱抗酸染色，符合諾卡菌鏡下形態(tài)及染色特征，遂將培養(yǎng)時間延長至5 d，最終培養(yǎng)出南非諾卡菌，為患者有效治療提供幫助。

既往文獻(xiàn)報道，諾卡菌感染均可用磺胺甲噁唑/甲氧芐啶治療[15-16]，但單一用藥易出現(xiàn)耐藥或療效不明顯。研究表明，磺胺類（復(fù)方磺胺甲噁唑）、碳青霉烯類（美羅培南）、利奈唑胺聯(lián)合用藥可獲得較為滿意的效果[17]。不同種類的諾卡菌耐藥性也存在一定差異，建議有條件的實驗室應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗，針對性用藥以提高臨床治療效果。復(fù)方磺胺甲噁唑易引起結(jié)晶尿、腎損傷等不良反應(yīng)，可在檢測尿常規(guī)、肝腎功能下視情況給予患者口服碳酸氫鈉片[18]。本例患者入院即予頭孢美唑、哌拉西林舒巴坦鈉抗感染，輔以止咳、化痰等對癥治療，但患者癥狀無明顯緩解。入院5 d后多次送檢痰培養(yǎng)涂片提示諾卡菌屬，遂予以復(fù)方磺胺甲噁唑片口服，7 d后癥狀緩解。因此對于常規(guī)治療無效的肺部感染，應(yīng)考慮到諾卡菌及其他少見菌的可能，及時明確病原學(xué)診斷以免延誤治療。根據(jù)藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）原理，諾卡菌治療應(yīng)采用足量、足療程治療原則[19]，因此囑患者出院后繼續(xù)口服復(fù)方磺胺甲噁唑片，并定期隨訪。

研究表明，近年來諾卡菌感染呈上升趨勢[12]，因此及早診斷，足療程治療對患者預(yù)后極為關(guān)鍵。而傳統(tǒng)生化鑒定和標(biāo)本培養(yǎng)難以及時明確診斷，因此建議涂片鏡檢見到疑似諾卡菌即可口服復(fù)方磺胺甲噁唑經(jīng)驗治療，防止病情惡化，以改善患者預(yù)后。

志謝：感謝河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院時東彥老師為本文南非諾卡菌最終菌種鑒定提供幫助。

作者貢獻(xiàn)：任宏娜進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，數(shù)據(jù)整理，撰寫論文及修訂，并對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；李靜進(jìn)行研究的實施與可行性分析；任宏娜、李靜進(jìn)行病例資料收集；孫惠敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。