李偉陽，高紅霞*，張慶華

（1.甘肅省婦幼保健院新生兒科，甘肅 蘭州 730050；2.醫(yī)學(xué)遺傳中心，甘肅 蘭州 730050）

1 病例資料

患兒女，系第2胎，第2產(chǎn)，胎齡32+4周，因“妊娠期高血壓、輕度子癇前期、出現(xiàn)不規(guī)律宮縮”自然分娩，出生體重2.04kg，身長43cm，頭圍28cm，Apgar評分9′10′，羊水清亮，無胎膜早破，臍帶胎盤未見異常?；純焊赣H28歲，轎車司機(jī)；母親26歲，護(hù)士，孕中期每日用電磁爐自行做飯，無其他化學(xué)放射物質(zhì)等相關(guān)接觸史；太爺爺、太奶奶為近親結(jié)婚（表親），姑奶奶先天聲帶發(fā)育不全。第1胎因唐氏篩查明確診斷21-三體綜合征于孕24周引產(chǎn)?；純撼錾蠼o予保暖、微量奶口飼喂養(yǎng)、靜脈營養(yǎng)等支持對癥治療，住院期間相繼出現(xiàn)高膽紅素血癥、呼吸暫停、喂養(yǎng)不耐受等相關(guān)問題，生后7天開始出現(xiàn)頭發(fā)、眉毛及睫毛的脫落，至生后21天頭發(fā)、眉毛全部脫落，睫毛僅剩幾根，頭皮可見部分毛囊角化，腹股溝及顏面部皮膚反復(fù)發(fā)紅破損（圖3）。心臟彩超提示繼發(fā)孔型小房缺3.6mm，電子喉鏡檢查提示Ⅰ型重度喉軟化癥，血、尿串聯(lián)氣相質(zhì)譜未見異常。頭顱核磁（矯正胎齡37周）提示雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)、枕部半卵圓中心、胼胝體壓部多發(fā)異常信號，考慮細(xì)胞毒性腦水腫，NBNA評分35分。出生42天（矯正胎齡38周）一般情況好，自納奶佳，大小便正常，準(zhǔn)予出院。出院后隨訪至今（出生5.5月），體重8.25kg，身長62cm，頭圍42cm，Gesell評分94分，上個月評分93分，皮膚敏感易損，脫落毛發(fā)反復(fù)新生脫落，新生毛發(fā)始終細(xì)軟卷曲，似羊毛狀（圖4），雙手指尖腹側(cè)皮膚發(fā)紅，有部分脫皮，雙側(cè)第一腳趾趾甲增厚角化（圖5），軀干及下肢皮膚粗糙似砂紙樣（圖6）。復(fù)查心臟彩超未見異常，頭顱核磁家長暫不同意復(fù)查，現(xiàn)繼續(xù)隨訪中。

生后21天留取患兒及其父母血液標(biāo)本，行全血基因組DNA提取，進(jìn)行高通量測序（醫(yī)學(xué)外顯子）檢測，Sanger測序驗證。樣本分析到DSP基因有2個雜合突變：1）c.2297+1G＞C，導(dǎo)致氨基酸改變splicing，為剪接突變(圖1)。根據(jù)ACMG指南，該變異初步判定為致病性變異（Pathogenic）。經(jīng)家系驗證分析，受檢人之父母該位點無變異，此變異為自發(fā)突變。2）c.6361G＞A（編碼區(qū)第6361號核苷酸由鳥嘌呤變異為腺嘌呤），導(dǎo)致氨基酸改變 p.G2121R（第2121號氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸），為錯義突變（圖2）。根據(jù)ACMG指南，該變異初步判斷為臨床意義未明（Uncertain）。經(jīng)家系驗證分析，受檢人父親該位點無變異，受檢人母親該位點雜合變異。檢測建議：該患兒通過對疾病相關(guān)基因的測序分析，發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的疑似致病性變異：DSP基因復(fù)合雜合突變相關(guān)基因：脆性皮膚毛發(fā)卷曲綜合征等待排。

表一：

通過對疾病相關(guān)基因的測序分析,發(fā)現(xiàn)與疾病表型相關(guān)的疑似致病性變異1.與受檢者臨床表型高度相關(guān)的基因變異

2 家系分析結(jié)果

圖1 DSP（chr6-7574486）NM_004415；exon16：c.2297+1G＞C

圖2 DSP（chr6-7583856）NM_004415；exon24：c.6361GA

圖3 21天頭發(fā)眉毛全部脫落頭皮可見部分毛囊角化，皮膚易損

圖4 4月新生毛發(fā)似羊毛細(xì)軟卷曲

圖5 趾甲角化增厚

圖6 軀干及下肢皮膚粗糙似砂紙樣

3 討 論

脆性皮膚毛發(fā)卷曲綜合征（skin fragility-woolly hair syndrome）是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，累及橋粒，由橋粒蛋白基因（dsp）突變引起[1]。橋粒蛋白Desmoplakin是橋粒功能的重要細(xì)胞骨架連接物，在連接跨膜橋粒鈣粘蛋白和細(xì)胞質(zhì)角蛋白絲網(wǎng)絡(luò)的角蛋白細(xì)胞粘附中起著重要作用。Desmoplakin的突變被證明是常染色體顯性疾病、紋狀體掌跖角化病以及以擴(kuò)張型心肌病、羊毛狀頭發(fā)和角化病為特征的常染色體隱性疾病的基礎(chǔ)[2]。但臨床病理和突變分析表明，在某些情況下，Desmoplakin單倍不足是可以容忍的，但與其他等位基因的錯義突變相結(jié)合，其后果是一種具有特定臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重遺傳性皮膚病[2]。脆性皮膚毛發(fā)卷曲綜合征臨床表現(xiàn)為脆弱的皮膚伴有起泡的、局灶性和彌漫性掌趾角化病、軀干和四肢角化性斑塊、羊毛狀發(fā)并伴有不同程度的脫發(fā)。其特征為皮膚脆性增加、甲營養(yǎng)不良、掌跖角化過度。臨床表型：眉毛稀疏；睫毛稀疏；敏感性皮膚；不能生長發(fā)育；脫發(fā)；心血管系統(tǒng)異常；甲發(fā)育不良；羊毛狀發(fā)；先天性掌趾角化；甲營養(yǎng)不良[1][2]。該疾病報道極少，通過檢索PubMed、EMbase、CBM、CNKI 、VIP和萬方等數(shù)據(jù)庫，中文文獻(xiàn)未查及，外文僅查到與此疾病密切相關(guān)文獻(xiàn)2篇，1篇為大家族報道共5名成員，表現(xiàn)為掌跖角化病、羊毛狀毛發(fā)、多變的脫發(fā)、營養(yǎng)不良的指甲和過度起泡到輕微的機(jī)械創(chuàng)傷，沒有心臟癥狀，DSP的全序列分析顯示，所有受累成員都有一個新的純合子c.7097g＞a（p.r2366h）突變，父母都是雜合子。另外1篇為2名病例的報道，特征為局部及彌漫性掌跖角化病、軀干及四肢角化過度斑塊、不同程度的脫發(fā)，也無明顯的心臟異常，這兩名病例分別來自美國和蘇格蘭的兩個家庭，基因檢測結(jié)果提示每一個病例均存在Desmoplakin單倍不足和其他等位基因的錯覺突變?；純荷?周開始出現(xiàn)頭發(fā)、眉毛及睫毛等毛發(fā)的脫落，新生毛發(fā)稀疏細(xì)軟卷曲似羊毛狀，隨患兒活動、摩擦易脫落，皮膚敏感性高易反復(fù)發(fā)紅破損。出院隨訪過程中發(fā)現(xiàn)手指皮膚有脫皮，趾甲角化增厚，皮膚粗糙似砂紙樣，結(jié)合基因檢測分析DSP基因有2個雜合突變，與所查及的文獻(xiàn)報道相符，符合脆性皮膚毛發(fā)卷曲綜合征的診斷。同樣本例病例隨訪心臟亦未發(fā)現(xiàn)異常，體格生長發(fā)育評估未見落后，神經(jīng)系統(tǒng)評估評分雖偏低但隨訪時間短僅有2次結(jié)果，尚需繼續(xù)隨訪動態(tài)了解神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況并復(fù)查頭顱核磁，與家屬溝通留取皮膚標(biāo)本進(jìn)行活檢等相關(guān)檢查全面評估該疾病的特征，為該類罕見病例的臨床診斷治療提供較為完善的臨床依據(jù)。