馬攀 陳勇川

摘 要 目的：了解新型碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南/雷巴坦的藥物特點(diǎn)，為其臨床應(yīng)用提供參考。方法：以“亞胺培南”“雷巴坦”“β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”“臨床研究”“Imipenem”“Relebactam”“Beta-lactamase inhibitors”“Clinical research”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2009年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)亞胺培南/雷巴坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性等方面進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)85篇，其中有效文獻(xiàn)37篇。亞胺培南化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有碳青霉烯環(huán)，對(duì)各種細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白具有良好的親和力;雷巴坦化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿維巴坦相似，對(duì)A類β-內(nèi)酰胺酶（如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶、肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶）和C類β-內(nèi)酰胺酶均顯示出良好活性。亞胺培南與青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，改變滲透壓，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解，達(dá)到殺菌作用;雷巴坦作用機(jī)制尚不明確，推測(cè)與阿維巴坦相似。亞胺培南對(duì)大多數(shù)細(xì)菌具有較好的抑制作用，加入雷巴坦后可增強(qiáng)其抗菌活性（如肺炎克雷伯菌和耐藥銅綠假單胞菌）。雷巴坦單用或聯(lián)合亞胺培南使用時(shí)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相近，明確了兩者聯(lián)合用藥的可行性;臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株對(duì)亞胺培南/雷巴坦（500 mg/250 mg）敏感。另外，已完成的臨床研究也證實(shí)亞胺培南/雷巴坦具有良好的抗菌效果和安全性。隨著該藥臨床研究的深入，后續(xù)可對(duì)更多臨床療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，從而為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞 亞胺培南/雷巴坦;碳青霉烯類;革蘭氏陰性菌;β-內(nèi)酰胺酶抑制劑;臨床研究

多重耐藥菌已遍布全球，是導(dǎo)致臨床感染患者高病死率的重要原因[1-3]。對(duì)于多重耐藥菌的特殊感染患者，如免疫功能低下或危重癥患者，及時(shí)給予適當(dāng)?shù)目咕委熓翘岣咂浯婊盥实年P(guān)鍵[4]。碳青霉烯類抗菌藥物的抗菌活性和抗菌譜是所有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中最強(qiáng)和最廣的，因此，通常將其用于治療嚴(yán)重、復(fù)雜和多重耐藥菌感染的患者[5-6]。近年來，碳青霉烯類抗菌藥物在全球范圍內(nèi)的使用量不斷增加，使得細(xì)菌對(duì)其耐藥性也逐漸增加[3]。為了克服其耐藥性，將碳青霉烯類抗菌藥物與適當(dāng)?shù)摩?內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)合制劑是一種新的治療策略。

細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物耐藥最常見的機(jī)制是產(chǎn)生碳青霉烯酶，如腸桿菌科細(xì)菌發(fā)生耐藥的原因與產(chǎn)生A類[如肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPCs）]、B類（如IMP、NDM）和D類（如OXA）β-內(nèi)酰胺酶有關(guān)[7]。另外，多重耐藥還與其他耐藥機(jī)制有關(guān)，如膜孔蛋白缺失以及主動(dòng)外排機(jī)制等[8]。由此推測(cè)，加入β-內(nèi)酰胺酶抑制劑可能會(huì)恢復(fù)碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)產(chǎn)酶非敏感細(xì)菌的活性。

雷巴坦是一種新型的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)A類β-內(nèi)酰胺酶如超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）、KPCs和頭孢菌素酶（如AmpC酶）均顯示出良好的體外抑制活性[9];其與亞胺培南聯(lián)用可恢復(fù)亞胺培南對(duì)耐藥菌株的抗菌活性，如已有研究證明，雷巴坦能增加亞胺培南對(duì)銅綠假單胞菌的活性，且對(duì)產(chǎn)KPCs的菌株作用更加明顯[7-8]。注射用亞胺培南/雷巴坦，是雷巴坦與碳青霉烯類抗菌藥物的第一個(gè)復(fù)合制劑，于2019年7月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療成人復(fù)雜性腹腔感染和尿路感染[10]。另外，該藥用于治療細(xì)菌性肺炎（如醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)肺炎等）的Ⅲ期臨床研究均已完成，結(jié)果顯示其與哌拉西林/他唑巴坦療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)發(fā)生率更低[11]。由此可知，亞胺培南/雷巴坦在治療細(xì)菌感染具有良好的應(yīng)用前景?；诖?，筆者以“亞胺培南”“雷巴坦”“β-內(nèi)酰胺酶抑制劑”“臨床研究”“Imipenem”“Relebactam”“Beta-lactamase inhibitors”“Clinical research”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2009年1月-2019年12月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)85篇，其中有效文獻(xiàn)37篇?，F(xiàn)對(duì)亞胺培南/雷巴坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、抗菌活性、藥動(dòng)學(xué)、臨床研究、安全性等方面進(jìn)行綜述，以期為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

1 亞胺培南/雷巴坦的化學(xué)結(jié)構(gòu)

亞胺培南的化學(xué)名為（5R，6S）-6-[（1R）-1-羥乙基]-3-[[2-[（亞氨基甲基）氨基]乙基]硫代]-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，分子量為317.36，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1A。其結(jié)構(gòu)中含有碳青霉烯環(huán)，對(duì)各種細(xì)菌的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）具有良好親和力，且抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng);但當(dāng)其單獨(dú)使用時(shí)，在體內(nèi)的穩(wěn)定性較差，約80%以上可被腎細(xì)胞膜產(chǎn)生的腎脫氫輔酶1（DHP-1）分解破壞[6]。西司他丁是DHP-1抑制劑，本身無抗菌作用，但可保護(hù)亞胺培南不被DHP-1破壞，使亞胺培南在尿液中的回收率提高至70%～80%[6];另外，西司他丁還可阻止亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，從而減輕亞胺培南的腎毒性，且不影響其藥動(dòng)學(xué)過程。臨床上一直使用亞胺培南和西司他丁的復(fù)合制劑，故后文中的亞胺培南，均指亞胺培南/西司他丁。

雷巴坦是一種新型的非β-內(nèi)酰胺類、二氮雙環(huán)辛烷類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，分子量為348.38，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1B。其在結(jié)構(gòu)上與阿維巴坦（與頭孢他啶聯(lián)合使用的一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1C）相似[12-13]，故推測(cè)其與阿維巴坦具有類似的活性。

2 亞胺培南/雷巴坦的作用機(jī)制

亞胺培南與其他β-內(nèi)酰胺類抗菌藥一樣，通過與PBPs結(jié)合，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成，破壞細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，改變細(xì)胞質(zhì)滲透壓，從而導(dǎo)致細(xì)胞溶解，達(dá)到殺菌的作用[6]。與其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑如他唑巴坦、克拉維酸和舒巴坦相比，雷巴坦與亞胺培南聯(lián)合具有協(xié)同作用，特別是對(duì)KPCs和AmpC，亞胺培南/雷巴坦能抑制A類β-內(nèi)酰胺酶如TEM型、SHV型、CTX-M型ESBLs和KPCs以及AmpC[7-8，14]。但是，雷巴坦對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生的D類β-內(nèi)酰胺酶（如OXA）及B類β-內(nèi)酰胺酶（如MBL）的抑制作用較弱或者無抑制作用[9，12]。目前，雷巴坦的作用機(jī)制尚無明確報(bào)道，但因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與阿維巴坦相似，故推測(cè)其作用機(jī)制可能與阿維巴坦類似[13，15-16]。相關(guān)研究比較了雷巴坦與其他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶活性[9，17-20]，詳見表1。

3 亞胺培南/雷巴坦的抗菌活性

亞胺培南對(duì)大多數(shù)厭氧菌表現(xiàn)出極好的抗菌活性[21-22]，且雷巴坦的加入并不會(huì)對(duì)其活性產(chǎn)生明顯影響。對(duì)于革蘭氏陰性需氧菌，亞胺培南也同樣具有良好的抗菌活性，加入雷巴坦后其抗菌活性可能會(huì)增強(qiáng)[8]。對(duì)于亞胺培南不敏感的菌株如產(chǎn)ESBLs、KPCs菌株以及多藥耐藥菌株，加入雷巴坦可使產(chǎn)KPCs的肺炎克雷伯菌抑制50%菌株的最低抑菌濃度（MIC50）從原來的16 ?g/mL降低至0.125 ?g/mL;使產(chǎn)AmpC的腸桿菌屬細(xì)菌的MIC50從原來的0.5 ?g/mL降低至0.125 ?g/mL;使產(chǎn)AmpC的銅綠假單胞菌的MIC50從原來的2 ?g/mL降低至1 ?g/mL;使產(chǎn)ESBLs的非蛋白腸桿菌屬細(xì)菌的MIC50從原來的≥8 ?g/mL降低至≤0.25 ?g/mL[8，23-24]。但加入雷巴坦后對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌、黃桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌的抗菌活性并未增強(qiáng)，其原因與其耐藥性較強(qiáng)有關(guān)[25]。

臨床上常見的革蘭氏陰性耐藥菌主要為腸桿菌和銅綠假單胞菌[26]。參考相關(guān)文獻(xiàn)[8，14，23-24]，歸納亞胺培南和亞胺培南/雷巴坦對(duì)表達(dá)特異性β-內(nèi)酰胺酶的革蘭氏陰性菌的體外活性，詳見表2。

由表2可知，雷巴坦并沒有增強(qiáng)亞胺培南對(duì)產(chǎn)B類β-內(nèi)酰胺酶（如IMP、VIM和NDM）細(xì)菌、產(chǎn)OXA-23鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性，可微弱增強(qiáng)亞胺培南對(duì)產(chǎn)OXA-48的肺炎克雷伯菌和耐亞胺培南非蛋白腸桿菌屬細(xì)菌的抗菌活性。但是，雷巴坦可顯著提高亞胺培南對(duì)產(chǎn)A類β-內(nèi)酰胺酶（如ESBLs、KPCs）肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬等耐藥菌和耐藥銅綠假單胞菌的抗菌活性[8，14]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，亞胺培南/雷巴坦對(duì)從美國醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房患者下呼吸道感染標(biāo)本分離的對(duì)β-內(nèi)酰胺類不敏感和耐多藥的革蘭氏陰性桿菌具有很強(qiáng)的體外活性[27]，由此為重癥監(jiān)護(hù)病房下呼吸道感染患者提供了一個(gè)有價(jià)值的治療選擇。

4 亞胺培南/雷巴坦的藥動(dòng)學(xué)

成人單獨(dú)靜脈注射亞胺培南（500 mg）后體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：最大血藥濃度（cmax）約為30～35 mg/L，藥時(shí)曲線下面積（AUC）約為42.2 mg·h/L，消除半衰期（t1/2）為1 h，表觀分布容積（Vd）約為0.23～0.31 L/kg，血漿蛋白結(jié)合率為20%[6]。研究者利用3組已完成的健康成人Ⅰ期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[28-30]，建立雷巴坦聯(lián)用亞胺培南的人群藥動(dòng)學(xué)模型，結(jié)果顯示，雷巴坦單用或聯(lián)用亞胺培南時(shí)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)相近，詳見表3。

另外亦有研究證明，雷巴坦聯(lián)合亞胺培南對(duì)各自的藥動(dòng)學(xué)特征均無影響，且兩者的t1/2相近，表明可進(jìn)行聯(lián)合給藥[31]。

雷巴坦至少有90%以原型藥物通過腎清除，CL為5.3～9.1 L/h，t1/2為1.2～2.1 h。在老年和腎損害受試者中有較高的藥物暴露概率，如老年受試者給藥125 mg雷巴坦后，與健康成人比較，其AUC由14.9 mg·h/L增加到17.1 mg·h/L;給藥250 mg后，其AUC由28.6 mg·h/L增加到30.0 mg·h/L。腎損害受試者藥物暴露更明顯，如給藥125 mg雷巴坦后，與健康成人比較，其AUC由14.9 mg·h/L增加到25.2 mg·h/L[28-30]。Rizk ML等[32]對(duì)不同受試者的藥動(dòng)學(xué)研究顯示，雷巴坦CL隨著受試者腎功能下降而降低。在1項(xiàng)體外中空纖維感染模型研究中發(fā)現(xiàn)，雷巴坦（250 mg）與亞胺培南（500 mg）聯(lián)用能達(dá)到最大抑菌效果[33]。另有研究對(duì)成年健康志愿者和細(xì)菌感染患者靜脈注射亞胺培南/雷巴坦后的群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，臨床上大多數(shù)細(xì)菌對(duì)該藥敏感，建議使用亞胺培南/雷巴坦的劑量為500 mg/250 mg，且對(duì)腎損害患者用藥時(shí)，劑量須進(jìn)行調(diào)整[34]。

5 亞胺培南/雷巴坦的臨床研究

迄今為止關(guān)于亞胺培南/雷巴坦所完成的臨床研究包括2項(xiàng)Ⅱ期臨床研究和2項(xiàng)Ⅲ期臨床研究，詳見表4。

Lucasti C等[35]的研究評(píng)估了亞胺培南/雷巴坦治療復(fù)雜性腹腔感染的有效性、耐受性和安全性。研究將351名受試者分為3組，分別為亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/250 mg）、亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/125 mg）、亞胺培南組（500 mg），分別接受亞胺培南/雷巴坦聯(lián)用或亞胺培南單用治療，每6 h靜脈滴注1次（滴注時(shí)間為30 min），療程為4～14 d。另外，對(duì)腎功能不全和/或低體質(zhì)量者按照說明書的要求調(diào)整亞胺培南的劑量，并按比例調(diào)整雷巴坦的劑量。觀察的主要終點(diǎn)為受試者的臨床緩解率。臨床緩解率的評(píng)估是基于患者的臨床癥狀/體征情況，包括全身炎癥反應(yīng)的表現(xiàn)（如發(fā)燒、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、血壓下降、脈搏/呼吸頻率增加、低氧血癥和/或精神狀態(tài)改變）和與復(fù)雜性腹腔感染相關(guān)的癥狀與體征（如腹痛和/或壓痛、腹壁僵硬、腹部腫塊或腸梗阻）。停止給藥后，亞胺培南/雷巴坦兩組受試者的臨床緩解率分別為96.3%和98.8%，均高于亞胺培南組（95.2%）。結(jié)果表明，2種劑量的雷巴坦與亞胺培南聯(lián)用，患者耐受性均較好，并表現(xiàn)出與單用亞胺培南相似的安全性。其中，250 mg劑量的雷巴坦能使大多數(shù)腎功能正常或受損的患者達(dá)到治療窗，且對(duì)臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株敏感，由此推薦250 mg劑量的雷巴坦與亞胺培南聯(lián)用。

Sims M等[36]比較了雷巴坦聯(lián)合亞胺培南在患有復(fù)雜性尿路感染或急性腎盂腎炎的成年患者中的有效性、安全性和耐受性。試驗(yàn)將302名受試者分為亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/250 mg）、亞胺培南/雷巴坦組（500 mg/125 mg）、亞胺培南（500 mg）+安慰劑組，每6 h靜脈滴注1次，療程為4～14 d。最終有298名受試者進(jìn)行了治療，230名（77.2%）受試者進(jìn)行了微生物學(xué)評(píng)價(jià)。觀察的主要終點(diǎn)為受試者的臨床緩解率。結(jié)果，分別有71、79、80名受試者進(jìn)行了微生物學(xué)評(píng)價(jià)，3組患者臨床緩解率分別為95.5%、98.6%、98.7%，不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.3%、29.3%、30.0%。該研究表明，2種劑量的雷巴坦與亞胺培南聯(lián)用，患者耐受性均較好，并表現(xiàn)出與亞胺培南單用相似的安全性，且高度耐藥的病原菌對(duì)亞胺培南/雷巴坦（500 mg/250 mg）敏感。

Motsch J等[37]比較了亞胺培南/雷巴坦與黏菌素+亞胺培南治療對(duì)亞胺培南不敏感的細(xì)菌感染（包括醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染）的療效和安全性。最終納入47名符合條件的患者，并將其分為亞胺培南/雷巴坦組和黏菌素+亞胺培南組。觀察的主要終點(diǎn)為微生物改良意向人群的總體反應(yīng)率。結(jié)果顯示，各組患者微生物改良意向人群的總體反應(yīng)良好，反應(yīng)率分別為71%、70%;治療后腎毒性發(fā)生率分別為10%、56%，不良反應(yīng)發(fā)生率為16%、31%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10%、31%。由此可知，與黏菌素+亞胺培南比較，亞胺培南/雷巴坦治療醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、復(fù)雜性尿路感染、復(fù)雜性腹腔感染的效果更好、安全性更高。

另外一項(xiàng)臨床研究[11]在2019年4月完成，比較了亞胺培南/雷巴坦與哌拉西林/他唑巴坦對(duì)醫(yī)院獲得性細(xì)菌性肺炎或呼吸機(jī)相關(guān)性細(xì)菌性肺炎患者的安全性、耐受性和療效。該項(xiàng)研究結(jié)果的最新記錄已于2020年4月16日公布在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站，但目前相關(guān)文獻(xiàn)尚未刊出。

6 亞胺培南/雷巴坦的不良反應(yīng)

亞胺培南/雷巴坦在所有臨床研究中[28-30，35-37]均顯示出良好的藥物安全性，其嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低，受試者報(bào)告的不良反應(yīng)較輕微，主要發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)（如頭痛、嗜睡、頭暈、血管迷走神經(jīng)發(fā)作）、胃腸系統(tǒng)（如惡心、嘔吐、腹瀉）、皮膚系統(tǒng)（如皮疹）、呼吸系統(tǒng)（如鼻塞）等，以及給藥部位各種反應(yīng)（如插管部位疼痛、注射部位肌肉刺激等）、各類檢查的指標(biāo)異常（如肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高等），但整體耐受性良好，且大部分為一過性不良反應(yīng)。

7 結(jié)語

作為新一代的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，雷巴坦的抑酶作用顯著且廣泛，能增強(qiáng)亞胺培南的抗菌活性，對(duì)臨床上超過90%的碳青霉烯耐藥菌株敏感，這為臨床應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的多重耐藥細(xì)菌感染治療提供了新的選擇。隨著該藥臨床研究的深入，后續(xù)可對(duì)更多臨床療效和安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，從而為新型碳青霉烯類抗菌藥物的臨床應(yīng)用提供參考。

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（收稿日期：2020-02-20 修回日期：2020-05-26）

（編輯：唐曉蓮）