高 凡 呂琪妍 於 兵

(1. 鄭州大學 生命科學學院，河南 鄭州450001；2. 鄭州大學 化學學院，河南 鄭州 450001)

0 引言

自由基串聯(lián)環(huán)化反應(radical cascade cyclization)由于反應條件簡單和反應方便可控等特點，在過去十幾年里取得了長足發(fā)展[1-3]. 人們可以通過化學促進、熱促進、光促進、電化學促進等多種手段引發(fā)自由基，進而與反應底物發(fā)生自由基加成/串聯(lián)環(huán)化反應，合成各種復雜的有機功能分子，如有機雜環(huán)化合物、小分子熒光探針、發(fā)光材料等. 其中，有機雜環(huán)化合物如取代苯并噻吩類和取代黃酮類雜環(huán)化合物等，具有良好的生物活性，可用于開發(fā)抗菌劑、抗癌藥和抗瘧疾藥等[4-8]. 因此，自由基串聯(lián)環(huán)化反應已經(jīng)成為有機合成、藥物開發(fā)、功能材料開發(fā)中的重要策略.

近來，2-甲硫基芳炔及其衍生物在自由基串聯(lián)環(huán)化反應中展現(xiàn)出豐富的反應性. 一般地，以2-甲硫基芳炔化合物[9]作為反應底物，可以通過不同手段(熱、光、電等)在反應中原位產(chǎn)生自由基(R?)，經(jīng)歷自由基串聯(lián)環(huán)化反應歷程，實現(xiàn)苯并噻吩類和黃酮類雜環(huán)化合物的高效構筑(圖1). 本文主要關注2-甲硫基芳炔化合物(包括2-甲硫基芳炔、2-甲硒基芳炔、2-甲硫基芳炔酮、2-甲硒基芳炔酮等)為反應底物的自由基環(huán)化反應，合成3-取代苯并呋喃、3-取代苯并噻吩、3-取代苯并硒吩、3-取代黃酮、3-取代硫雜黃酮、3-取代硒雜黃酮等化合物. 這種自由基串聯(lián)環(huán)化反應具有很好的原子經(jīng)濟性和步驟經(jīng)濟性，免去傳統(tǒng)合成方法中耗時耗力的中間體分離、保護/脫保護等步驟，是一種簡便、綠色的環(huán)化策略[10-12]. 根據(jù)所構建雜環(huán)產(chǎn)物的類型，我們將從兩個方面對2-甲硫/硒基芳炔化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應進行總結：1)五元環(huán)的構筑，主要包括3-取代苯并呋喃、3-取代苯并噻吩、3-取代苯并硒吩的合成；2)六元環(huán)的構筑，主要包括3-取代黃酮、3-取代硫雜黃酮、3-取代硒雜黃酮的合成.

圖1 2-甲硫基芳炔化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應

1 五元環(huán)的構筑

2017年，華僑大學宋秋玲課題組[13]以2-甲硫基芳炔[9]和芳基磺酸(2)為反應物，采用叔丁基過氧化氫(TBHP)為氧化劑，在乙腈中100 ℃反應1 h，成功合成了3-磺酰化苯并噻吩(3). 實驗研究表明該反應經(jīng)歷自由基歷程，可能機理如圖2所示，即：芳基磺酸(2)在TBHP的作用下產(chǎn)生磺?；杂苫?4)；然后磺?；杂苫?4)選擇性地對底物2-甲硫基芳炔[9]的C≡C鍵進行加成，產(chǎn)生烯基自由基中間體(5)；隨后中間體(5)發(fā)生分子內環(huán)化，產(chǎn)生五元環(huán)目標產(chǎn)物3-磺?；讲⑧绶?3)，并釋放出烷基自由基. 此外，同樣的反應條件下，2-甲硒基芳炔[9](X=Se)也能順利地轉化為相應的3-磺?；讲⑽?3). 值得一提的是，該方法的反應底物除了常用的甲基醚，對于苯基醚和芐基醚同樣適用. 這種反應條件簡單、反應時間短、操作簡便的合成路線，為3-磺酰化苯并噻吩、3-磺?；讲⑽缘暮铣商峁┝烁咝Ш啽愕男路椒?

圖2 3-苯磺酰取代苯并噻(硒)吩類化合物的合成

在此基礎上，溫州大學吳華悅等[14]發(fā)展了一種銀催化的α-酮酸與2-炔基苯甲醚的自由基串聯(lián)環(huán)化反應，實現(xiàn)了3-?；讲⑦秽惢衔锏暮铣? 控制實驗表明該反應經(jīng)歷自由基歷程. 在圖3所示的反應機理中，氧化劑過硫酸鉀(K2S2O8)首先將Ag+離子氧化為Ag2+離子；然后Ag2+離子促進α-酮酸(6)發(fā)生脫羧反應，產(chǎn)生?；杂苫?8). 隨后，?；杂苫?8)對反應底物中的炔基加成，得到烯基自由基中間體(9)；隨后自由基中間體(9)經(jīng)過分子內環(huán)化，釋放出烷基自由基，得到產(chǎn)物3-酰基化苯并呋喃(7). 類似地，含有S原子或者Se原子的反應底物參加反應，經(jīng)歷相同的反應歷程很容易合成3-?；讲⑧绶院?-?；讲⑽灶惢衔? 此外，該方法還能用于合成聚合物抑制劑(7a)[15]和雷洛昔芬(raloxifene)前體(7d)[16]. 例如，以甲氧基取代的反應底物1a和6a在標準反應條件下即可生成聚合物抑制劑(7a)，產(chǎn)率可達80%.1a和6b在標準反應條件下可以得到中間產(chǎn)物7b，然后在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中加入乙硫醇鈉得到去甲基化的酚中間體7c，最后在室溫條件下與1-(2-氯乙基)哌啶反應14 h后，最終以63%的總收率得到雷洛昔芬前體7d. 值得一提的是，脂肪鏈的α-酮酸不適用于該反應，可能是由于脂肪烴?；杂苫菀自俅伟l(fā)生脫羰.

圖3 3-酰基化苯并呋喃(噻吩、硒吩)類化合物的合成

由于有機硒化物在藥物化學，農(nóng)業(yè)化學和催化材料方面的重要作用[17-19]，發(fā)展新型高效的方法構筑有機硒化物具有巨大的應用價值. 2019年吳華悅等[20]通過銀催化的2-炔基苯硫醚與硒粉、芳基硼酸化合物的三組分自由基環(huán)化反應，合成了系列3-芳基硒化苯并噻吩類化合物. 該方法的產(chǎn)率最高可達96%. 類似地，2-甲氧基芳炔[9](X=O)為反應底物，在標準條件下也能順利地轉化為相應的3-芳基硒化苯并呋喃類化合物(12)(圖4). 由于烷基硒自由基的穩(wěn)定性較低，相應的烷基硼酸在該反應中不適用. 在該反應中氧氣首先將Ag+離子氧化為Ag2+離子，并引發(fā)芳基硼酸(11)產(chǎn)生芳基自由基. 隨后，芳基自由基與硒粉(10)反應，生成芳基硒自由基(13). 自由基中間體(13)與反應底物[9]發(fā)生自由基加成反應，然后經(jīng)歷分子內環(huán)化產(chǎn)生最終產(chǎn)物3-芳基硒化苯并噻吩類化合物(12). 該反應表明可以通過芳基自由基實現(xiàn)硒粉的活化，生成活性的芳基硒自由基，為含硒有機化合物的構筑提供了新思路.

圖4 3-芳基硒化苯并呋喃(噻吩)類化合物的合成

同年，廈門大學高玉珍等[21]采用當量Ag2O為氧化劑，實現(xiàn)了2-炔基苯硫(硒)醚與二芳基氧膦(15)的自由基串聯(lián)環(huán)化反應(圖5). 該反應同時構建了C-P鍵和C-S/Se鍵，以較好的產(chǎn)率和良好的官能團兼容性成功地合成系列3-膦?；讲⑧?硒)吩類化合物. 對反應機理的研究表明二芳基氧膦(15)首先在Ag2O促進下生成膦酰自由基(17). 類似地，膦酰自由基(17)與2-炔基苯硫(硒)醚[9]發(fā)生反應，經(jīng)歷自由基加成、分子內環(huán)化等步驟，產(chǎn)生3-膦?；讲⑧?硒)吩類化合物(16). 雖然該反應為3-膦?；讲⑧?硒)吩的合成提供了新方法，但是需要使用三氟醋酸(TFA)為反應溶劑，并且消耗當量的銀鹽，在一定程度上限制了其應用. 針對該催化體系的局限，最近我們課題組[22]發(fā)現(xiàn)在可見光照射下以2,4,5,6-四(9-咔唑基)間苯二腈(4CzIPN)為催化劑，過氧化十二酰(LPO)為氧化劑，在水相中可以高效實現(xiàn)該反應，有效地避免了當量Ag2O和TFA的使用.

圖5 3-膦?；讲⑧?硒)吩類化合物的合成

最近，黃焰根課題組[23]以2-炔基硫醚[9]與三氟甲基硫醇銀(19)為反應物，在過硫酸鉀(K2S2O8)為氧化劑的條件下，合成系列3-三氟甲硫化苯并噻吩類化合物(20)(圖6). 相較于此前的反應體系，該反應表現(xiàn)出更好的取代基兼容性. 當取代基Ar1為2-噻吩基和3-噻吩基時，該反應也能分別以65%和67%的產(chǎn)率生成相應的含噻吩取代基的3-三氟甲硫化苯并噻吩類化合物.

圖6 3-三氟甲硫化苯并噻吩類化合物的合成

太陽能是一種理想的綠色能源，因此將相對溫和的太陽光(或可見光)直接應用到有機合成中，會使反應更加的綠色與經(jīng)濟[24-27]. 針對2-甲硫基芳炔化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應，除了上述氧化劑介導、銀促進的反應方法之外，近年來人們也發(fā)展了可見光誘導的反應方法. 例如，2017年Almendros和Alcaide課題組[28]在可見光誘導下，使用金和釕的雙金屬催化體系實現(xiàn)了2-炔基硫(硒)醚(21)與氟硼酸重氮鹽(22)的串聯(lián)環(huán)化反應，合成2,3-二芳基取代的苯并噻(硒)吩類化合物(23). 在圖7所示機理中，在氟硼酸重氮鹽(22)與可見光誘導下產(chǎn)生的激發(fā)態(tài)光敏劑[RuL3]2+*通過單電子轉移(SET)作用，釋放N2并生成芳基自由基.Ar1(24)和[RuL3]3+. 接著，芳基自由基(24)與Au(I)催化劑(25)發(fā)生氧化加成，生成Au(II)自由基中間體(26). 隨后[RuL3]3+通過SET作用將中間體(26)氧化為強親電性的Au(III)中間體(27)，自身被還原成光敏劑[RuL3]2+，完成光催化循環(huán). Au(III)中間體(27)與反應底物(21)中的C≡C鍵配位生成配合物

圖7 2,3-二芳基取代的苯并噻(硒)吩類化合物的合成

(28)，隨后經(jīng)過C-Si鍵的金屬化得到中間體(29). 中間體(29)發(fā)生還原消除得到2-甲硫基芳炔中間產(chǎn)物[9]并重生Au(I)催化劑(25). 隨后芳基自由基.Ar1(24)進一步與2-甲硫基芳炔中間體[9]經(jīng)歷自由基加成、分子內環(huán)化等步驟生成2,3-二芳基取代的苯并噻(硒)吩類化合物(23)，并釋放出烷基自由基. 該反應通過可見光誘導的Au/Ru雙金屬催化，在溫和條件下為合成2,3-二芳基取代的苯并噻(硒)吩類化合物提供高效的新方法.

2018年，華僑大學宋秋玲課題組[29]采用Ir(Ⅲ)的配合物作為光催化劑，在室溫下通過可見光誘導以2-甲硫基芳炔[9]與芳基磺酰氯(31)為反應物，在乙腈中反應24 h，通過自由基串聯(lián)環(huán)化反應實現(xiàn)了3-磺?；讲⑧绶灶惢衔?3)的合成(圖8). 在可見光下Ir(Ⅲ)光催化劑通過金屬-配體電荷轉移(MLCT)作用產(chǎn)生相應的激發(fā)態(tài)Ir(Ⅲ)*. 然后，Ir(Ⅲ)*與苯磺酰氯(31)通過單電子轉移(SET)產(chǎn)生磺酰基自由基(4)，同時Ir(Ⅲ)被氧化成Ir(Ⅳ). 類似地，磺?；杂苫?4)與2-甲硫基芳炔[9]經(jīng)歷自由基加成、分子內環(huán)化等步驟，生成3-磺酰化苯并噻吩(3)，并釋放出烷基自由基去還原Ir(Ⅳ)，重生光催化劑Ir(Ⅲ). 該反應以芳基磺酰氯(31)為磺?；噭跍睾偷臈l件下以較高的產(chǎn)率實現(xiàn)3-磺?；讲⑧绶缘暮铣桑罡弋a(chǎn)率可達95%. 值得注意的是，該方法也同樣適用于合成3-磺酰化苯并硒吩.

圖8 3-磺?；讲⑧?硒)吩類化合物的合成

值得注意的是，上述研究中反應物2-甲硫基芳炔[9]的甲基在反應中并未得以利用，而是以相應的烷基自由基的形式釋放出來生成相應的副產(chǎn)物. 為了充分提升反應的原子利用率，最近臺州學院吳劼課題組[30]采用焦亞硫酸鈉(Na2S2O5，32)作為烷基自由基的受體，在可見光誘導下以Ru(bpy)3Cl2為光催化劑，MeSO2Na為添加劑，實現(xiàn)了2-甲硫基芳炔[9]的甲磺?；?lián)環(huán)化反應，合成3-甲磺?；讲⑧绶灶惢衔?33)(圖9). 其中，光催化劑Ru(bpy)3Cl2在可見光誘導下產(chǎn)生激發(fā)態(tài)，通過單電子轉移(SET)氧化甲基亞磺酸鹽，產(chǎn)生甲基磺酰自由基(34). 甲基磺酰自由基(34)直接與2-甲硫基芳炔[9]發(fā)生自由基加成、串聯(lián)環(huán)化反應，生成目標產(chǎn)物3-甲磺?；讲⑧绶灶惢衔?33)，并釋放出甲基自由基. 值得關注的是，在環(huán)化過程中釋放的甲基自由基與焦亞硫酸鈉(32)產(chǎn)生的SO2作用，再次生成甲基磺酰自由基(35)，可以再次與2-甲硫基芳炔[9]發(fā)生自由基加成，經(jīng)歷烯基自由基中間體(36)的分子內環(huán)化，生成產(chǎn)物3-甲磺?；讲⑧绶?33)并釋放出甲基自由基. 通過甲基自由基的接力循環(huán)過程，逐步消耗反應物完成反應. 該反應不僅以較高產(chǎn)率得到3-甲磺酰化苯并噻吩類化合物(33)(產(chǎn)率最高可達96%)，還能將反應物中的烷基轉移到到目標產(chǎn)物中，提升了反應的原子經(jīng)濟性. 遺憾的是，當Ar1為吡啶或者烷基時(如叔丁基，三甲基硅基、酯基)時，沒有得到預期產(chǎn)物. 主要原因可能是當Ar1為芳基時，烯基自由基中間體(36)近似于芐基自由基，相對較穩(wěn)定，有助于進一步發(fā)生分子內環(huán)化.

圖9 3-甲磺?；讲⑧绶灶惢衔锏暮铣?/p>

2 六元環(huán)的構筑

黃酮類化合物存在于眾多天然產(chǎn)物分子中，是一類生物活性分子和極具潛力的藥物骨架. 因此，發(fā)展黃酮類衍生物的合成新方法具有重要的應用價值. 上述提及的反應中，采用2-甲硫基芳炔[9]為反應物，通過自由基串聯(lián)環(huán)化反應可以很容易地構建五元雜環(huán). 如果在反應物中再增加一個碳原子，則有可能通過類似的自由基串聯(lián)環(huán)化反應一步實現(xiàn)六元雜環(huán)的構筑. 因此，以2-甲硫基芳炔酮(37)為反應物有望合成3-取代硫(硒)雜黃酮類化合物. 例如，2017年，Alcaide和Almendros等[28]率先采用2-甲硫基芳炔酮(37)為反應底物，在可見光誘導下采用金和釕的雙金屬催化體系，實現(xiàn)了其與氟硼酸重氮鹽(22)的串聯(lián)環(huán)化反應，合成2,3-二芳基(硫雜)黃酮類化合物(38)(圖10).

圖10 2,3-二芳基(硫雜)黃酮類化合物的合成

2019年，華僑大學宋秋玲課題組[31]以2-甲硫(硒)基芳炔酮(37)為反應底物，發(fā)展了一系列反應方法合成各類官能團化的3-取代硫(硒)雜黃酮類化合物，極大的豐富了硫(硒)雜黃酮類化合物的合成方法(圖11). 例如，通過銀催化、氧化劑、光催化等手段可以引發(fā)二芳基膦氧(15)、芳基硫醇(40)、溴代二氟乙酸乙酯(42)、芳基醛(44)等自由基前體產(chǎn)生相應的膦酰自由基、芳基硫自由基、.CF2CO2Et自由基、芳?；杂苫?，并發(fā)生自由基加成、串聯(lián)環(huán)化等步驟，以良好的收率生成相應的3-膦酰化(39)、3-芳基硫醚化(41)、3-二氟乙酸乙酯化(43)、3-酰化(45)硫(硒)雜黃酮類化合物.

圖11 3-取代硫(硒)雜黃酮類化合物的合成

此外，2-甲硫基芳炔酮(37)與三氟甲基硫醇銀(19)在過硫酸銨為氧化劑的作用下反應12 h，可以合成3-甲硫基化硫雜黃酮(46)(圖12)[23]. 該反應中，三氟甲基硫醇銀(19)在氧化劑的作用下，產(chǎn)生三氟甲基硫基自由基中間體(47)，自由基(47)與2-甲硫基芳炔酮(37)經(jīng)歷與上文類似的自由基加成/串聯(lián)環(huán)化歷程，生成3-甲硫基化硫雜黃酮(46).

圖12 2-三氟甲硫基化硫雜黃酮類化合物的合成

雖然上述研究工作為3-位官能團化硫雜黃酮的合成提供了高效的合成方法，但是上述方法都在傳統(tǒng)有機溶劑中進行，并且多數(shù)催化體系中需要使用金屬催化劑或者高溫. 針對前人方法中的局限，我們課題組結合綠色化學和光合成方面的基礎，采用綠色溶劑為反應介質在可見光誘導下實現(xiàn)了3-位官能團化硫雜黃酮的合成.例如，在可見光誘導下以2,4,5,6-四(9-咔唑基)-間苯二腈(4CzIPN)為光敏劑，過氧化十二酰(LPO)為氧化劑，可以實現(xiàn)水相中3-膦酰化硫雜黃酮的合成(圖13)[32]. 該反應的關鍵在于在可見光照射下基態(tài)光敏劑(4CzIPN)受激發(fā)，產(chǎn)生相應的激發(fā)態(tài) [4CzIPN]*. 由于[4CzIPN]*具有較高的氧化還原電勢(E1/2(P*/P-)=+ 1.35 VvsSCE)[33,34]，可以對二芳基氧膦(15)進行單電子氧化，產(chǎn)生膦?；杂苫?17)和[4CzIPN].-. 隨后過氧化十二酰(LPO)將[4CzIPN].-氧化為基態(tài)光敏劑4CzIPN，完成光催化循環(huán). 值得一提的是，水作為綠色溶劑可以回收再使用. 這種水相光催化體系不僅適用于3-膦酰化硫雜黃酮的合成，還適用于膦酰化含氮雜環(huán)的合成(包括氧化吲哚、喹啉二酮以及苯并噻唑等).

圖13 3-膦?；螂s黃酮類化合物的水相合成

此外，基于我們對磺?；磻难芯縖35]，最近我們使用乙二醇(EG)為綠色溶劑，在藍光誘導下，以[Acr+-Mes] ClO4-作為無金屬光敏劑，過硫酸鉀或者氧氣為氧化劑，實現(xiàn)了2-甲硫基芳炔酮(37)與芳基磺酰肼(50)的自由基串聯(lián)環(huán)化反應，成功合成3-磺?；螂s黃酮類化合物(51)[36]. 熒光淬滅實驗表明反應物(37)為該反應中的淬滅劑. 因此，結合實驗提出如圖14的反應機理，基態(tài)的光敏劑(Acr+-Mes)在藍光照射下產(chǎn)生激發(fā)態(tài)的光敏劑中間體(Acr?-Mes?+). 在Acr?-Mes?+作用下，反應物(37)經(jīng)過單電子氧化生成中間體(52). 另一方面，芳基磺酰肼(50)在過硫酸鉀氧化下產(chǎn)生磺?；杂苫?4). 隨后中間體(4)通過單電子還原生成磺酰負離子ArSO2-(53). 關鍵中間體(52)和(53)經(jīng)過自由基加成、分子內環(huán)化產(chǎn)生目標產(chǎn)物3-磺?；螂s黃酮類化合物(51). 類似地，我們也發(fā)現(xiàn)該方法具有良好的普適性，相同條件下能以良好的收率合成3-磺?；趸胚岷?-磺?；苌?

圖14 3-磺酰化硫雜黃酮類化合物的合成

3 結論與展望

綜上所述，2-甲硫基芳炔和2-甲硫基芳炔酮類化合物具有豐富的反應性：通過化學催化和光催化等手段產(chǎn)生各類自由基(如膦酰自由基、磺?；杂苫?、?；杂苫?、芳基自由基等)，對2-甲硫基芳炔類化合物中的C≡C鍵加成，隨后發(fā)生分子內環(huán)化，可以生成3-取代苯并呋喃、3-取代苯并噻吩、3-取代苯并硒吩、3-取代黃酮、3-取代硫雜黃酮、3-取代硒雜黃酮等雜環(huán)化合物. 雖然這方面的研究已經(jīng)取得不錯的進展，但是現(xiàn)有方法中采用的均相催化劑無法回收，綠色溶劑的應用相對較少. 從綠色可持續(xù)發(fā)展的角度看，對于2-甲硫基芳炔、2-甲硫基芳炔酮類化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應，仍然需要開發(fā)出溶劑綠色、催化劑廉價易得可回收、反應條件溫和的高效催化體系. 此外，雖然光催化等手段在該領域已經(jīng)有所利用，但是電催化方法目前尚無報道. 相信在不久的將來，2-甲硫基芳炔類化合物的自由基串聯(lián)環(huán)化反應可以更加綠色高效，為多種雜環(huán)化合物的合成提供新方法.