古麗 聶洪玉 孫楷

【摘要】 目的 探討間質(zhì)性肺疾?。↖LD）合并肺癌（LC）的臨床特點(diǎn)和治療方法， 旨在為提高間質(zhì)性肺疾病合并肺癌（ILD-LC）的診治水平。方法 對(duì)29例ILD-LC患者的一般資料、臨床特點(diǎn)、血?dú)夥治觥⒀迥[瘤標(biāo)志物、胸部影像學(xué)、肺功能、治療情況及隨訪預(yù)后情況進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 29例患者中男性居多， 18例有吸煙史。以咳嗽、咳痰伴隨不同程度的呼吸困難為常見臨床癥狀。肺功能檢查以限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙為主。胸部高分辨率CT（HRCT）提示在間質(zhì)性改變的基礎(chǔ)上新發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影。腫瘤多分布于肺周圍區(qū)域（72.4%）， 以下葉基底段多見， 可見分葉、毛刺、支氣管截?cái)嗟日飨螅?部分可合并胸腔積液、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大。確診為肺癌時(shí)有14例患者細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）呈不同程度水平的升高， 而神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、癌胚抗原（CEA）水平升高的分別占4例、5例。29例患者中鱗癌9例、腺癌10例、非小細(xì)胞癌（未明確分型）6例、小細(xì)胞癌3例、肉瘤樣癌1例。其中全身化療9例， 1例繼發(fā)肺部感染， 1例出現(xiàn)ILD惡化、局部放療2例、 靶向治療

4例（部分緩解3例， 進(jìn)展1例）、手術(shù)3例（1例術(shù)后2年發(fā)生骨轉(zhuǎn)移）、中醫(yī)免疫治療1例及保守治療2例。結(jié)論 ILD-LC在治療過程中部分患者受益于腫瘤的治療， 但I(xiàn)LD的存在也對(duì)其預(yù)后具有一定的負(fù)面影響。在探索新的治療方案的同時(shí)亦當(dāng)重視疾病的早期識(shí)別， 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物、胸部HRCT， 及時(shí)評(píng)估肺功能以期早期診斷治療、改善預(yù)后、提高患者的生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】 間質(zhì)性肺疾病;肺癌;立位定向體放射治療;免疫檢查點(diǎn)抑制劑

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.22.022

ILD是以不同程度的炎癥和纖維化為主要表現(xiàn)的一組急、慢性肺臟疾病， 亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾病（diffuse parenchymal lung diseases， DPLD）。隨著疾病的進(jìn)展， 出現(xiàn)不可逆的肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞及纖維化改變， 導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重受損， 最終呼吸衰竭而死。肺癌（lung cancer， LC）是中國(guó)和世界范圍內(nèi)發(fā)病率和病死率最高的腫瘤。二者晚期預(yù)后均不佳， 然而在臨床上發(fā)現(xiàn)ILD-LC存在已成為較常見現(xiàn)象。相關(guān)研究評(píng)估發(fā)現(xiàn)在ILD人群中合并LC的風(fēng)險(xiǎn)增加， 肺纖維化病變患者發(fā)生LC的風(fēng)險(xiǎn)高出正常人群的3.5倍[1]。從某種角度講， 二者具有共同的危險(xiǎn)因素（吸煙和職業(yè)暴露）和相似的病理生理學(xué)轉(zhuǎn)歸， 因此對(duì)于這類特殊群體臨床應(yīng)當(dāng)引起重視。本文旨在對(duì)ILD-LC患者的臨床特征加以分析歸納總結(jié)， 以求提高臨床診治水平， 改善患者預(yù)后。

1 臨床資料

1. 1 一般資料 收集本院2015年1月～2019年12月已明確診斷為ILD-LC的患者29例， 其中男24例， 女5例;年齡45～78歲， 中位年齡67歲;吸煙者18例（62.1%）， 其中吸煙指數(shù)≥400支。29例患者ILD診斷均參照2002年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)特發(fā)間質(zhì)性肺炎分類共識(shí)?；颊咧蠭LD的分類情況：結(jié)締組織相關(guān)性肺病12例， 肺纖維化合并肺氣腫3例， 特發(fā)性肺纖維化（IPF）2例， 結(jié)節(jié)病4例， 隱源性機(jī)化性肺炎3例， 脫屑性間質(zhì)性肺炎2例， 肺泡蛋白沉積癥1例和塵肺2例。確診LC的時(shí)間在明確ILD后0～8年， 其中1年內(nèi)發(fā)生并診斷LC者19例， 同時(shí)期明確診斷ILD和LC者6例。

1. 2 臨床特點(diǎn) 患者中有4例是以發(fā)熱為首發(fā)癥狀就診， 雖然其癥狀存在多樣性且無明顯特異性， 但咳嗽、咳痰以及不同程度呼吸困難最為常見， 分別占93.1%（27/29）、58.6%（17/29）、65.5%（19/29）。此外咯血13.8%（4/29）（多為痰中帶血， 僅1例為中量咯血）、發(fā)熱20.7%（6/29）、胸痛10.3%（3/29）、胸悶6.9%（2/29）、下肢乏力3.4%（1/29）、畏寒3.4%（1/29）、腰背痛3.4%（1/29）、無典型不適3.4%（1/29）。肺部聽診可聞及濕啰音17例， 同時(shí)可聞及干濕啰音2例。

1. 3 血?dú)夥治龊拖嚓P(guān)腫瘤標(biāo)志物 采取橈動(dòng)脈采血方式行血?dú)夥治鰴z測(cè)， 存在呼吸衰竭2例， 低氧血癥14例， 其余均無明顯缺氧征象。對(duì)所有患者（包括在每次隨訪中）均進(jìn)行了血清腫瘤標(biāo)志物[包括甲胎蛋白（AFP）、CEA、NSE、糖類抗原CA242、糖類抗原CA153、CYFRA21-1、CA50、糖類抗原CA199、糖類抗原CA72-4、鱗癌抗原]篩查， 同期確診為L(zhǎng)C時(shí)有14例患者CYFRA21-1呈不同程度水平升高， 其次NSE、CEA水平升高的分別為4、5例。

1. 4 胸部影像學(xué) 所有患者均采取HRCT進(jìn)行胸部影像學(xué)檢查， 隨訪中發(fā)現(xiàn)在肺部間質(zhì)性改變的基礎(chǔ)上新發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影較為多見。僅1例患者以縱隔淋巴結(jié)增大為首發(fā)表現(xiàn)， 后經(jīng)超聲內(nèi)鏡支氣管內(nèi)超聲（EBUS）穿刺活檢確診。按腫瘤組織分布統(tǒng)計(jì)：中央型27.6%（8/29）、 周圍型72.4%（21/29）;周圍型中， 分布于下葉基底段者占比62.1%（18/29）。按影象形態(tài)特征統(tǒng)計(jì)：分葉征24.1%（7/29）、毛刺征27.6%（8/29）、支氣管截?cái)嗾飨?7.2%（5/29）、空洞6.9%（2/29）、其他24.1%（7/29）， 其中合并存在胸腔積液10.3%（3/29），? 肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大17.2%（5/29）。

1. 5 肺功能 15例患者完成了肺功能檢查， 其中5例輕度限制性通氣功能障礙， 1例中度限制性通氣功能障礙， 1例中度混合性通氣功能障礙， 13例存在輕-中度彌散功能障礙。

1. 6 LC分型及分期 根據(jù)患者基礎(chǔ)肺功能情況、意愿及耐受程度、病灶部位等多因素考量后采取從無創(chuàng)到有創(chuàng)的方式：痰找脫落細(xì)胞、電子支氣管鏡、EBUS、經(jīng)皮肺穿刺活檢、淋巴結(jié)及皮下結(jié)節(jié)穿刺活檢、手術(shù)等尋找細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)依據(jù)， 確診鱗癌9例、腺癌10例、非小細(xì)胞癌（未明確分型）6例、小細(xì)胞癌3例、肉瘤樣癌1例。其中1例因明確LC后患方要求出院未能進(jìn)一步明確分期， 其余明確分期情況：Ⅲ期41.4%（12/29）， Ⅳ期37.9%（11/29）， Ⅰa期、Ⅱa期均為3.4%（1/29）， Ⅰb期10.3%（3/29）。

1. 7 治療及隨訪預(yù)后 29例患者中有3例在確診后直接選擇放棄治療， 2例因地域原因選擇回當(dāng)?shù)鼗煟?3例明確分期后離院未能完成后期隨訪。對(duì)于其余21例患者， 結(jié)合其全身情況、合并癥、病理類型分期、基因檢測(cè)、經(jīng)濟(jì)情況及自身意愿制定了不同首選治療方式：全身化療（選擇NP、EP、GP、AC方案）9例， 其中5例得到部分緩解（1例化療后繼發(fā)肺部感染）、3例在一線化療后病變?nèi)赃M(jìn)展故而接受二線化療、1例化療后發(fā)生ILD急性加重， 雖經(jīng)激素抗炎治療后好轉(zhuǎn)， 但因腫瘤進(jìn)展患者最終選擇放棄;局部放療2例;靶向治療4例， 其中EGFR Exon19 19-del突變3例， EGFR Exon21 L858R突變1例， 均選擇吉非替尼靶向治療， 最終部分緩解3例， 進(jìn)展1例;隨訪過程中均未發(fā)生ILD急性加重;手術(shù)3例（1例術(shù)后進(jìn)行中藥治療， 隨訪中預(yù)后良好;1例術(shù)后接受GC方案兩次輔助化療， 病情穩(wěn)定;1例術(shù)后予以中醫(yī)免疫治療， 隨訪2年后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移）;中醫(yī)免疫治療1例及保守治療2例[均為L(zhǎng)C終末期， 其中1例合并有2型糖尿病、冠心病、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后狀態(tài)， 最終在確診LC后3個(gè)月死亡]。

2 討論

研究樣本中， 多為男性患者， 吸煙比例占62.1%。研究資料表明， 吸煙是導(dǎo)致ILD發(fā)展的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素， 同時(shí)Mizuno 等[1]在一項(xiàng)單臂臨床研究中發(fā)現(xiàn)， 吸煙在LC組的比例較參加CT篩查的健康受試組更高（88.5% VS 45%）。即使除外年齡、性別和吸煙習(xí)慣等因素， 間質(zhì)性肺纖維化患者的LC發(fā)生率仍比普通人群高4.96倍， 甚至更高。在研究樣本中不難發(fā)現(xiàn)， 其中結(jié)締組織相關(guān)性ILD居多， 與既往相關(guān)研究相符， 推測(cè)結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺病可能是肺惡性腫瘤的誘發(fā)因素。盡管結(jié)締組織相關(guān)性肺病中LC發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚不明確， 但慢性炎癥和纖維化環(huán)境已被認(rèn)為是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的原因。Beyaert等[2]的研究結(jié)果表明， 慢性炎癥可通過引起DNA損傷或使細(xì)胞易受突變體影響而啟動(dòng)腫瘤的發(fā)展。此外， 炎性介質(zhì)（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、生長(zhǎng)因子、超化因子、蛋白酶）可通過增殖、抗凋亡和促血管上皮生成促進(jìn)癌癥的發(fā)展。在資料整理中發(fā)現(xiàn)， ILD-LC患者中部分炎性介質(zhì)水平升高， 其中腫瘤壞死因子及白細(xì)胞介素-6（41.4% VS 37.9%）最為常見。

Ozawa等[3]團(tuán)隊(duì)在ILD的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸追蹤中發(fā)現(xiàn)， 在確診ILD后的第1、5、10年內(nèi)LC的累積發(fā)病率分別為3.3%、15.4%、54.7%。Linhas等[4]研究中發(fā)現(xiàn)， 從確診ILD開始至LC發(fā)生的中位時(shí)間為4個(gè)月（0.3～249.7個(gè)月）。而本次研究中隨訪者最長(zhǎng)時(shí)間為8年，?1年內(nèi)發(fā)生LC者高達(dá)65.5%， 其中前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生LC者13例。由于種族、環(huán)境、樣本量、隨訪時(shí)間及預(yù)后等諸多因素的不同， 雖然所得數(shù)據(jù)各異， 但同樣發(fā)現(xiàn)ILD中LC的高發(fā)病率， 故而一旦臨床明確診斷ILD后建議密切動(dòng)態(tài)隨訪， 注意篩查腫瘤， 爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療。

腫瘤標(biāo)志物是存在于血液和組織中可以反映腫瘤存在的化學(xué)類物質(zhì)， 通過測(cè)定其存在和含量， 對(duì)腫瘤的臨床治療和預(yù)后判斷有重要作用。相關(guān)學(xué)者對(duì)特發(fā)性肺纖維化合并肺癌（IPF-LC）患者血清CEA、CYFRA21-1及NSE水平進(jìn)行了檢測(cè)， 結(jié)果顯示均較IPF組升高， 而與LC患者水平無差異。趙靜等[5]認(rèn)為血清CEA、CYFRA21-1及NSE水平變化可作為初步診斷IPF-LC的依據(jù)， 可作為判斷首診IPF患者是否并發(fā)LC的常規(guī)篩查指標(biāo)。王玉超等[6]亦研究發(fā)現(xiàn)， IPF-LC患者外周血CEA明顯增高， 且CEA表達(dá)陽性者腫瘤臨床分期多為Ⅲa～Ⅳ期， 預(yù)后差。本次研究中統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)， 在ILD-LC中CYFRA21-1升高最為明顯， 占比48.3%（14/29）， 其次、CEA 17.2%（5/29）、NSE 13.8%（4/29）。當(dāng)然對(duì)于該類患者僅憑腫瘤標(biāo)志物的升高不能確診， 但其對(duì)于ILD-LC的早期預(yù)警值得臨床推廣。此外， 胸部影響學(xué)在ILD篩查腫瘤中亦起著重要作用。ILD在HRCT上的特征多分布于胸膜下或下葉基底段， 早期階段呈以滲出為主的磨玻璃樣改變， 后期逐漸累及小葉間隔、血管周圍簡(jiǎn)質(zhì)， 出現(xiàn)網(wǎng)格狀、蜂窩狀、條索影伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張， 實(shí)質(zhì)上反映的是肺間質(zhì)纖維化和肺泡炎的病理變化。在臨床隨訪中， 當(dāng)局部病灶增多融合、密度增高、范圍增大、病變持續(xù)不吸收或出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)、團(tuán)塊影時(shí)需高度警惕合并LC可能。本研究顯示ILD-LC患者中腫瘤分布于肺周圍區(qū)域（72.4%）， 與纖維化有關(guān)， 以下葉基底段多見（18例）， 可見分葉、毛刺、支氣管截?cái)嗾飨螅?部分可合并胸腔積液、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大;累及肺中央?yún)^(qū)域者支氣管鏡下常可見局部黏膜肥厚或表面凹凸不平、管腔狹窄或閉塞、新生物堵塞管腔。

由于手術(shù)、放療、化療增加ILD的惡化風(fēng)險(xiǎn)， ILD-LC患者的治療方式選擇有限， 故而如何合理的選擇治療方案對(duì)醫(yī)生來說是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

LC和ILD患者圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率較高， 由于癌癥復(fù)發(fā)或間質(zhì)性肺炎惡化， 長(zhǎng)期預(yù)后差。Sato等[7]曾對(duì)1763例非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）合并ILD的患者進(jìn)行了回顧性分析， 這些患者于2000～2009年在61家日本機(jī)構(gòu)接受了肺切除術(shù)。通過統(tǒng)計(jì)， 術(shù)后總體5年生存率為40%。依據(jù)pTNM分期：Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ期患者5年生存率分別為59%、42%、43%、29%、25%、17%、16%。楔形切除組、節(jié)段切除組和肺葉切除組Ⅰa期患者5年生存率分別為33.2%、61.0%和68.4%。死亡的主要原因是癌癥復(fù)發(fā)（50.2%）， 其次是呼吸衰竭（26.8%）。楔形切除雖減少了呼吸衰竭引起的死亡， 但遠(yuǎn)期預(yù)后較肺葉切除差， 可能與遠(yuǎn)期癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)。本次研究中3例患者術(shù)后均未發(fā)生呼吸衰竭， 但其中1例Ⅰb期的患者在進(jìn)行腫瘤楔形切除術(shù)后2年癌癥復(fù)發(fā)。

多變量分析顯示， 手術(shù)類型、預(yù)測(cè)肺活量百分比和腫瘤位置是生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。預(yù)測(cè)肺活量百分比≤80%的Ⅰa期患者5年生存率為20%， 預(yù)測(cè)肺活量百分比>80%的Ⅰa期患者5年生存率為64.3%。對(duì)于生存預(yù)測(cè)因子較差的患者， 如預(yù)測(cè)的肺活量百分比為80%或更低， 應(yīng)限制手術(shù)切除。Luca等[8]研究亦發(fā)現(xiàn)， 術(shù)前用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）和一氧化碳彌散量占預(yù)計(jì)值的百分比（DLco%）較低的NSCLC+ILD患者進(jìn)行肺大部切除術(shù)后急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的發(fā)生率及死亡率升高;術(shù)前FVC%<80%者其術(shù)后急性肺損傷（ALI）/ARDS的發(fā)生率為50%， 而FVC%>90%患者無一例發(fā)生ALI/ARDS事件。另外， DLco%的測(cè)定亦相當(dāng)重要， 彌散功能的降低反映了ILD自身的炎癥程度， 同時(shí)也增加了術(shù)后發(fā)生ARDS的風(fēng)險(xiǎn)。相較于高達(dá)25%的術(shù)后ARDS發(fā)生率的全肺切除術(shù)而言， 葉下切除可能是一種良好的替代方案。故而， 對(duì)于ILD+LC人群手術(shù)可以給患者提供適當(dāng)選擇， 但術(shù)前需考慮到肺功能的評(píng)估及術(shù)后呼吸衰竭、癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

致命性放射性肺炎在亞臨床固體腫瘤患者中較為常見， CT上廣泛的纖維化可能是胸部放療的禁忌證。立位定向體放射治療（SBRT）的目的是通過局部消融劑量實(shí)現(xiàn)局部控制， 從而保護(hù)周圍組織。由于其侵入性較低， 目前SBRT被認(rèn)為是Ⅰ期NSCLC治療的一個(gè)很好選擇， 主要用于不能手術(shù)或拒絕手術(shù)的患者。放射性肺炎（RP）是SBRT術(shù)后常見的毒性反應(yīng)。據(jù)報(bào)道， SBRT治療后出現(xiàn)癥狀RP的發(fā)生率為9.4%～28.0%， 但嚴(yán)重RP的發(fā)生率通常較低。隨著越來越多的研究深入， 發(fā)現(xiàn)即使是SBRT也能發(fā)生罕見的廣泛放射性肺炎， 引起ILD的急性加重。

化療對(duì)LC具有不可替代的作用， 但接受化療的ILD-LC患者可能面臨化療相關(guān)急性加重的風(fēng)險(xiǎn)。在目前臨床實(shí)踐中， NSCLC+ILD患者往往選用卡鉑+紫杉醇或紫杉醇納;而小細(xì)胞肺癌（SCLC）+ILD則選擇鉑類+依托泊苷。雖然以鉑類為主的化療在有或無ILD的晚期LC患者中具有相似的抗腫瘤活性， 但其對(duì)早期患者的總體生存影響有限， 因此在治療前需仔細(xì)評(píng)估化療的風(fēng)險(xiǎn)及益處， 并做到嚴(yán)密隨訪。

LC靶向治療中表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑的研究相對(duì)成熟， 如吉非替尼、厄洛替尼， 經(jīng)過臨床驗(yàn)證， 雖然其對(duì)難治性NSCLC有較好療效， 但其不良反應(yīng)， 尤其是致命性ILD的發(fā)生需同樣引起重視， 特別是既往存在肺纖維化病變者。但本次研究中表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） Exon19 19-del突變3例， EGFR Exon21 L858R突變1例， 均選擇吉非替尼靶向治療， 隨訪中尚未發(fā)生ILD急性加重， 考慮與其原ILD輕微且得到控制有關(guān)。而索拉菲尼為多靶點(diǎn)靶向藥物， 主要用于年齡較大的廣泛期NSCLC， 但目前的相關(guān)臨床試驗(yàn)[9]尚無索拉菲尼相關(guān)ILD副作用的報(bào)道。另一項(xiàng)34例關(guān)于>70歲的NSCLC患者參與的伊馬替尼聯(lián)合紫杉醇治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中， 也并未觀察到ILD的發(fā)生[10]?？赡苓@類新一代靶向藥物作用靶點(diǎn)不影響EGFR與肺部損傷的修復(fù)， 也可能與樣本量少有關(guān)， 仍需進(jìn)一步探索。

近年來， 免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）被廣泛應(yīng)用于臨床治療NSCLC。據(jù)報(bào)道， 與ICIs相關(guān)的肺炎發(fā)生率為1%～12%。與分子靶向藥物或化療藥物的細(xì)胞毒性相比， 大多數(shù)ICIs相關(guān)肺炎對(duì)皮質(zhì)類固醇治療敏感。Kanal等[11]對(duì)NSCLC合并ILD的患者進(jìn)行可納武單抗（nivolumab）的療效和安全性進(jìn)行評(píng)估， 研究結(jié)果表明， 雖然ILD組ICIs相關(guān)性肺炎的總發(fā)生率和嚴(yán)重發(fā)生率明顯高于非ILD組， 但兩組nivolumab相關(guān)肺炎的治療結(jié)果相似。此外， 大多數(shù)出現(xiàn)nivolumab相關(guān)肺炎的患者對(duì)全身皮質(zhì)類固醇治療敏感。其次， nivolumab相關(guān)肺炎的死亡率較低， 對(duì)免疫抑制劑的反應(yīng)比細(xì)胞毒性化療或分子靶向藥物引起的肺炎更敏感， 具有良好的結(jié)局?？紤]到nivolumab對(duì)于ILD+LC的良好療效及ICIs相關(guān)性肺炎的可控性， nivolumab治療可能將成為這些患者的希望， 臨床還有待于更多的前瞻性研究來探索。

綜上所述， ILD和LC常伴隨存在， 一些患者受益于腫瘤的治療， 但I(xiàn)LD的存在也對(duì)其預(yù)后具有一定負(fù)面影響， 二者相互影響使疾病快速進(jìn)展、治療方式受限。除外積極探索新的治療方案， 臨床亦當(dāng)重視疾病的早期識(shí)別， 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物、胸部HRCT， 及時(shí)評(píng)估肺功能以期早期診斷治療， 改善預(yù)后， 提高患者的生活質(zhì)量。

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[收稿日期：2020-02-26]