連敏 田海軍 曹俊娜 徐冬 隗瑋 葉燕青

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種病因未明、呈慢性進行性致肺纖維化的間質性肺疾病，患者一旦確診為IPF，平均生存期為3～5年[1]，尋找治療IPF的有效藥物一直是臨床的熱點。吡非尼酮作為治療IPF的一種新藥，現(xiàn)有的臨床對照試驗并不多，雖然既往也有文獻對其進行評價，但隨著臨床研究的不斷開展，研究結果存在一定的差異性。為了探討吡非尼酮治療IPF患者的療效及不良反應，我們采用循證醫(yī)學的方法，評價和分析吡非尼酮對IPF患者的改善情況及其安全性。

材料與方法

1.文獻檢索方法：在中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普中文生物醫(yī)學期刊數(shù)據(jù)庫(CMJD)中檢索中文文獻，檢索詞為“特發(fā)性肺纖維化”+“吡非尼酮”+“隨機對照試驗”。在PubMed、MEDLINE、CINAHL、Embase中檢索英文文獻，檢索詞為“idiopathic pulmonary fibrosis”+“pirfenidone”+“randomized controlled trial”。發(fā)表年限不限。檢索語種限中、英文。

2.文獻納入標準和排除標準：(1)納入標準：①吡非尼酮治療IPF患者的隨機對照試驗(RCT)；②患者均符合IPF的診斷標準，試驗組采用吡非尼酮治療，其他臨床治療與對照組相同；對照組采用常規(guī)治療方法(如止咳化痰等)，使用安慰劑或空白對照，治療時間最少6個月；③評估指標包括疾病無進展生存(PFS)期、肺活量(VC)、用力肺活量(FVC)、不良反應等。(2)排除標準：①重復發(fā)表；②使用糖皮質激素或其他抗肺纖維化藥物；③未提供充分原始數(shù)據(jù)且索取無果；④只有摘要而缺乏全文。

3.資料提取和質量評價：由2名研究人員根據(jù)文獻納入標準進行文獻選擇，若遇到分歧則通過共同討論或請第三人決定的方法解決，最終達成一致。根據(jù)Cochrane Reviewer Handbook 5.1中RCT偏倚風險評價標準對納入文獻的質量進行評價。

4.統(tǒng)計學處理：應用Stata 14.0軟件進行Meta分析。首先對各文獻數(shù)據(jù)進行異質性檢驗，若P>0.1，I2<50%可認為多項同類研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P<0.1，I2≥50%，則認為各文獻效應量存在異質性，先分析異質性來源，進行亞組分析、敏感性分析或采用隨機效應模型；若P<0.1，且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用統(tǒng)計描述。根據(jù)Parmar等的方法[2]計算各研究的效應量，并計算各項研究治療組和對照組中合并效應量及合并后的權重和95%CI。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.納入文獻情況:初次檢索出相關文獻22篇(英文14篇、中文8篇)，剔除重復發(fā)表及不符合納入標準的文獻，經(jīng)閱讀文題和摘要后，最終納入8篇文獻(9項研究)，其英文5篇(包括6項研究)[3-7]，中文3篇[8-10]，所有報道病例的病情均處于穩(wěn)定期，總患者例數(shù)1 824例，試驗組930例，對照組894例。納入研究的基本信息見表1。

2.納入研究的質量評價：采用Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風險評估工具，在納入的9項研究中，7項研究[3-8]的隨機分組方案明確，按照隨機數(shù)字表法或計算機隨機排序法將患者進行隨機化分組，1項研究[9]隨機方案不清楚，1項研究[10]按照入院先后順序將患者進行隨機化分組；7項研究[3-8]均采用隱蔽分組、對資料收集和分析人員采用盲法，2項研究[9-10]未采用隱蔽分組、未采用盲法；9項研究[3-10]均報道了完整的數(shù)據(jù)結果、對選擇性報道的描述均清楚；其中1項研究[4]因改變主要觀察指標產(chǎn)生選擇性報告偏倚，另外還存在其他偏倚來源，如提前終止觀察時間[3]、實驗中缺失值的處理[3-8]、藥物劑量差異、研究患者例數(shù)較少等[8-10]。對于每項研究而言，7項研究[3-8]均為低偏倚風險，2項研究[9-10]為高偏倚風險。

表1 納入研究的基本信息

3.吡非尼酮對IPF患者PFS期的影響：4篇文獻[4-7]共5項RCT報道了吡非尼酮對IPF患者PFS期的影響。Meta分析結果顯示，各研究間存在異質性的可能性較小(P=0.525，I2=0%)，選擇固定效應模型。與對照組比較，吡非尼酮明顯延長IPF患者的PFS期(合并效應量HR=0.65，95%CI0.55～0.76，Z=5.09，P<0.001)。見圖1。雖然該Meta分析結果顯示各研究間存在異質性的可能性較小，但由于Taniguchi等[4]的研究未直接給出HR和95%CI，聯(lián)系作者未得到原始數(shù)據(jù)，采用GetData軟件進行數(shù)據(jù)提取[11]，且納入各研究的患者例數(shù)存在較大差異，需進行敏感性分析，結果顯示，所納入的5個研究均位于總體區(qū)間(0.55～0.76)內，表明敏感性低，結論較為穩(wěn)定可信。

圖1 吡非尼酮對IPF患者PFS期影響的森林圖

4.吡非尼酮對IPF患者VC的影響：2項研究[3-4]報道了IPF患者VC的變化。Meta分析結果顯示，各研究間存在異質性的可能性小(P=0.818，I2=0%)，選擇固定效應模型。與對照組比較，吡非尼酮可減緩IPF患者VC下降幅度(SMD=0.43，95%CI0.21～0.66，Z=3.76，P<0.001)，見圖2。敏感性分析結果顯示，納入的2項研究均位于總體區(qū)間(0.21～0.66)內，表明敏感性低，結論較為穩(wěn)定可信。

圖2 吡非尼酮對IPF患者VC影響的森林圖

5.吡非尼酮對IPF患者FVC的影響：6項研究[5-10]對FVC較基線值的變化進行了研究，Meta分析結果顯示，各研究間存在異質性(P=0.003，I2=72.6%)，選擇隨機效應模型。與對照組比較，吡非尼酮可延緩IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.46，95%CI0.21～0.71，Z=3.64，P<0.001)。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，逐一剔除此6篇文獻，合并效應量仍具有統(tǒng)計學意義，可認為該結論穩(wěn)定可信，而當剔除李云霞等[9]的研究時，異質性明顯變小(P=0.130，I2=43.8%)，可能為該部份異質性的主要來源。由于隨訪時間不同，部分研究[7-8,10]報道了多個時間點(如12周、24周、36周、48周等)數(shù)值變化，以既往研究[12]作為參考，將各研究以24周、48周(包括52周)、72周為時間界限進行分組。24周時：納入4項研究[7-10]，Meta分析結果顯示，各研究間存在異質性(P=0.011，I2=73.0%)，選擇隨機效應模型；與對照組比較，24周時吡非尼酮可改善IPF患者的FVC(SMD=0.87，95%CI0.36～1.39，Z=3.31，P=0.001)，當剔除李云霞、雷凱春等[9-10]的兩項研究時，異質性明顯變小(P=0.529，I2=0%)，可能為該部份異質性大的主要原因。48～72周時：納入5項研究[5-8,10]，Meta分析結果顯示，各研究間具有同質性(I2<50%)，選擇固定效應模型；與對照組比較，48～52周、72周時，吡非尼酮均減緩IPF患者FVC下降幅度(SMD=0.40，95%CI0.14～0.67，Z=2.96，P=0.003；SMD=0.21，95%CI0.06～0.36，Z=2.73，P=0.006)，見圖3。以上研究數(shù)量均<9，未能進行發(fā)表偏移分析。

圖3 吡非尼酮對IPF患者FVC影響的森林圖

6.吡非尼酮治療IPF的安全性評價：納入的文獻均對吡非尼酮治療IPF的不良反應進行了報道，因無法得到具體數(shù)據(jù)，剔除King等[6]、李云霞等[9]及雷凱春等[10]共3項研究。另5篇文獻[3-5,7-8]的合并結果顯示，各研究間存在較大異質性(P<0.001，I2=87.5%)，因無法判斷異質性來源，采用描述性整合。兩組患者不良反應事件的發(fā)生率均較高，不良事件大多為輕中度，經(jīng)減量或停服吡非尼酮及對癥處理后癥狀可消失，試驗組患者不良反應的發(fā)生率幾乎均高于對照組，Azuma等[3]、CAPACITY研究[5]、Huang等[7]、雷凱春等[10]研究的結果差異有統(tǒng)計學意義，Taniguchi等[4]、李慧萍等[8]研究的結果差異無統(tǒng)計學意義，見表2。在Huang等[7]、李慧萍等[8]、雷凱春等[9]、李云霞等[10]的研究中，可能因為納入患者數(shù)量較少、口服劑量小等原因，未出現(xiàn)因嚴重不良事件中斷治療情況。

表2 不同研究中主要不良反應及導致中斷治療的主要不良反應發(fā)生情況

7.吡非尼酮對IPF患者其他指標的影響：4篇文獻共5項研究[3-5,7]報道了吡非尼酮對6MWT中最低SpO2的影響，結果均提示吡非尼酮尚不能提高6MWT中最低SpO2水平。而吡非尼酮能否減緩6MWD的下降各研究間存在差異，CAPACITY 004研究[5]的結果無明顯統(tǒng)計學意義，而CAPACITY 006研究[5]、King等[6]的研究卻得到了有統(tǒng)計學意義的結果。雖然Huang等[7]的研究結果也無明顯統(tǒng)計學意義，但試驗組患者的下降趨勢較對照組小。李慧萍等[8]的研究報道，吡非尼酮組患者24周時6MWD較治療前的變化量與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，而兩組患者36、48周時6MWD較治療前的變化量比較差異均有統(tǒng)計學意義，且24周起，對照組患者6MWD明顯縮短；而李云霞等[9]的研究卻得到相反結果。

討 論

IPF發(fā)病機制復雜，目前尚未完全明確[1，13]。臨床上治療IPF的有效藥物較少，因此雖然該病的發(fā)病率較低，但預后極差。多項研究證明，吡非尼酮具有抗纖維化、抗氧化及抗炎等作用，主要通過抑制轉化生長因子(TGF)-β、腫瘤壞死因子(TNF)-α及血小板源生長因子(PDGF)等的生成發(fā)揮抗纖維化作用[14-15]。

本研究結果顯示，與對照組比較，吡非尼酮使IPF進展或死亡風險降低35%(HR=0.65，95%CI0.55～0.76)，同時可明顯改善肺功能，主要包括延緩VC和FVC的下降幅度。雖然幾乎所有患者均出現(xiàn)了不同程度的不良反應，主要包括胃腸道反應(惡心、腹瀉)、光敏反應及皮疹，但多為輕中度，經(jīng)藥物減量、停用及對癥處理后癥狀可消失。雖然腫瘤、肝功能異常、呼吸衰竭等嚴重不良反應也有發(fā)生，但較少見。因此，吡非尼酮可有效改善IPF患者的生活質量，減少患者痛苦，安全性高。

本系統(tǒng)評價存在一定的局限性，在所納入的8篇文獻中，大多數(shù)研究具有科學嚴謹?shù)脑囼炘O計，患者的依從性高，失訪率低，為較高質量研究，但李云霞等[9]和雷凱春等[10]的研究在試驗設計方面有不同程度的問題，包括未報道具體隨機分配方法、隨機方法不正確、未采用隱藏分配方案、未實施雙盲等。上述因素是這兩項研究為高風險偏倚的主要原因，也可能為結果異質性較大的重要原因。由于納入文獻較少，本研究未評估發(fā)表偏倚。臨床上需根據(jù)病情及時調整用藥，且李慧萍等[8]和雷凱春等[10]的研究在納入IPF患者時，將入選前1個月內使用NAC患者作為排除標準，而Huang等[7]的研究在試驗組和安慰劑組中均給予NAC治療，雖然目前認為NAC對IPF無明顯治療作用[16]，但會產(chǎn)生選擇偏倚。

在對PFS期、VC、FVC的Meta分析中，結論均尚穩(wěn)定，除了FVC的結果存在異質性外，其余兩項的同質性較好。然而，在PFS期的Meta分析中，采用GetData軟件對Taniguchi等[4]的研究進行了數(shù)據(jù)提取，雖然該軟件在生存分析曲線圖中獲取數(shù)據(jù)準確率高達95%以上[11]，但仍會產(chǎn)生數(shù)據(jù)提取偏倚。納入VC的文獻較少，雖然二者的隨訪時間不同，但未產(chǎn)生較大異質性，然而，由于Azuma等[3]的研究因安慰劑組患者病情急性加重，預定觀察期為1年而被迫于9個月時提前終止，還需更多高質量RCT使結論更加有說服力。根據(jù)隨訪時間的不同，對FVC進行了48～52周和72周的亞組分析，然而在1年的亞組中，I2(48.5%)較合并效應量(43.8%)并未降低，可能上述不同的隨訪時間對結論未產(chǎn)生明顯影響。此外，Taniguchi等[4]的研究改變了主要終點指標，對數(shù)據(jù)的可信度和完整度會造成一定影響。

雖然我們對納入的研究進行了敏感性分析，認為結果穩(wěn)定可信，但仍存在以下不足：(1)納入的研究可能因為語種的原因漏檢RCT；(2)臨床試驗中缺失值的處理、尚未正式發(fā)表的臨床數(shù)據(jù)等也會影響結論的可信度和穩(wěn)定度。

綜上所述，吡非尼酮可能延長IPF患者的PFS期、改善肺功能，且安全性較高，其推薦等級也不斷上升，但臨床醫(yī)生仍需根據(jù)患者病情合理選擇。隨著醫(yī)學的發(fā)展，仍需規(guī)模更大、設計更科學的RCT來驗證吡非尼酮在IPF患者中的治療作用，為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。