曹琳　李謀　黃曉玲

[摘要]目的 探討羥考酮和布托啡諾在全麻誘導(dǎo)期間預(yù)防舒芬太尼引起咳嗽的效果。方法 選取2018年9月～2019年10月于我院擬采用全麻插管擇期手術(shù)的120例患者作為研究對(duì)象，年齡18～60歲，美國麻醉師協(xié)會(huì)（ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成O組、B組和S組，每組各40例。O組患者靜脈注射0.05 mg/kg羥考酮，B組患者靜脈注射0.01 mg/kg布托啡諾，S組患者靜脈注射等容量0.9%生理鹽水;30 s后靜脈注射0.4 μg/kg舒芬太尼，注射時(shí)間5 s，1 min后追加其他靜脈誘導(dǎo)藥物完成氣管插管。觀察并記錄麻醉誘導(dǎo)期間咳嗽嚴(yán)重程度及發(fā)生情況以及麻醉誘導(dǎo)前（T0）、靜脈注射舒芬太尼前（T1）、插管后2 min（T2）的平均動(dòng)脈壓（MAP）和心率（HR）。結(jié)果 S組患者咳嗽的總發(fā)生率為35.0%（14/40，輕度4例、中度7例和重度3例），O組為10.0%（4/40，輕度3例，中度1例），B組為12.5%（5/40，輕度5例）。O組、B組患者咳嗽的總發(fā)生率與嚴(yán)重程度均低于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;O組和B組患者咳嗽的總發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。T0、T1和T2時(shí)刻，三組患者的MAP、HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 0.05 mg/kg羥考酮和0.01 mg/kg布托啡諾可以安全有效地預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)引起的咳嗽，且效果類似。

[關(guān)鍵詞]羥考酮;布托啡諾;舒芬太尼;全身麻醉;咳嗽

[中圖分類號(hào)] R614? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）6（c）-0013-04

Effect comparison of Oxycodone and Butorphanol in preventing Sufentanil-induced cough

CAO Lin? ?LI Mou? ?HUANG Xiao-ling

Department of Anesthesiology， Hu′nan Provincial People′s Hospital， Changsha? ?410000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Oxycodone and Butorphanol in preventing Sufentanil-induced cough. Methods A total of 120 patients （aged 18-60 years， American Association of Anesthesiologists [ASA] Ⅰ-Ⅱ） undergoing elective surgery for general anesthesia intubation in our hospital from September 2018 to October 2019 were selected as the research subjects. They were divided into group O， group B and group S according to the random number table method， 40 cases in each group. Patients in group O received intravenous injection of 0.05 mg/kg Oxycodone， patients in group B received intravenous injection of 0.01 mg/kg Butorphanol， and patients in group S received intravenous equivalent volume of 0.9% normal saline. Sufentanil 0.4 μg/kg was injected 30 seconds later and administrated within 5 seconds. Other anesthesia drugs were given 1 minute later for induction and endotracheal intubation. The severity and incidence of cough during anesthesia induction， as well as the average arterial pressure （MAP） and heart rate （HR） before anesthesia induction （T0）， before the injection of Sufentanil （T1）， 2 minutes after endotracheal intubation （T2） were observed and recorded. Results The total incidence rate of cough in group S was 35.0% （14/40， mild 4 cases， moderate 7 cases， and severe 3 cases）， group O was 10.0% （4/40， mild 3 cases， moderate 1 case）， and group B was 12.5% （5/40， mild 5 cases）. The total incidence rate and severity of cough of patients in group O and B were lower than those in group S， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no significant differences in the total incidence rate and severity of cough between group O and group B （P>0.05）. At T0， T1 and T2， there were no significant differences in MAP and HR among the three groups （P>0.05）. Conclusion Oxycodone at 0.05 mg/kg and Butorphanol at 0.01 mg/kg can safely and effectively prevent Sufentanil-induced cough with similar effect.

[Key words] Oxycodone; Butorphanol; Sufentanil; General anesthesia; Cough

在麻醉誘導(dǎo)時(shí)快速靜脈注射舒芬太尼可以引起患者不同程度的咳嗽[1-2]。嚴(yán)重的咳嗽可以導(dǎo)致顱內(nèi)壓、胸內(nèi)壓和眼內(nèi)壓的急劇升高，對(duì)顱內(nèi)高壓、主動(dòng)脈夾層、肺大皰或眼外傷的急診患者，可能會(huì)帶來嚴(yán)重的并發(fā)癥，加速病情惡化，甚至危及患者的生命。同時(shí)，阿片類藥物誘導(dǎo)引起的咳嗽是術(shù)后惡心和嘔吐的危險(xiǎn)因素[3]。值得注意的是，近期經(jīng)呼吸道飛沫傳播的新型冠狀病毒肺炎，其感染者麻醉誘導(dǎo)時(shí)發(fā)生咳嗽，可能形成氣溶膠傳染給醫(yī)務(wù)人員。舒芬太尼誘發(fā)咳嗽的作用機(jī)制尚不明確，研究發(fā)現(xiàn)，羥考酮或布托啡諾可以較好地預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)引起的咳嗽[4-5]。兩種藥物的藥理作用不同，且對(duì)兩者的預(yù)防效果進(jìn)行比較的臨床研究少見。故本研究探討一定劑量的羥考酮和布托啡諾預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)引起咳嗽的效果，一是為臨床提供實(shí)際參考，二是從臨床角度推測誘發(fā)咳嗽的可能機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年9月～2019年10月于我院擬采用全麻插管擇期手術(shù)的120例患者作為研究對(duì)象，年齡18～60歲，美國麻醉師協(xié)會(huì)（American Association of Anesthesiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期女性;②患有支氣管擴(kuò)張、肺大皰;③哮喘、慢性咳嗽、2周內(nèi)上呼吸道感染或口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等氣道高反應(yīng)者;④高血壓病血壓控制不佳者;⑤羥考酮和布托啡諾過敏者;⑥擬行開顱或眼內(nèi)手術(shù)等。本研究通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，且所有患者均知情同意。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成O組、B組和S組，每組各40例。三組患者的性別、年齡、體重、ASA分級(jí)等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1），具有可比性。

1.2方法

患者均無術(shù)前用藥，在手術(shù)等候室開放外周靜脈通道，入手術(shù)室后常規(guī)心電監(jiān)護(hù)（無創(chuàng)血壓、心率和脈搏氧飽和度）。面罩給氧2 min后，O組患者靜脈注射0.05 mg/kg羥考酮注射液[萌蒂（中國）制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：CB708]，B組患者靜脈注射0.01 mg/kg布托啡諾注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：191030BP），均用生理鹽水稀釋至5 ml，S組患者靜脈注射等容量0.9%生理鹽水，30 s后靜脈注射0.4 μg/kg舒芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：91A10081），舒芬太尼稀釋至5 μg/ml，注射時(shí)間5 s。1 min后追加1～2 mg/kg丙泊酚（北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：16NG4824）、0.04 mg/kg咪達(dá)唑侖（湖北宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)：91F06021）、0.2 mg/kg順式阿曲庫銨 （江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：191124BL），待肌松完善后完成氣管插管。

1.3觀察指標(biāo)

首要觀察指標(biāo)：麻醉誘導(dǎo)期間是否發(fā)生咳嗽和咳嗽的嚴(yán)重程度，其中輕度1～2次;中度3～4次;重度≥5次。

次要觀察指標(biāo)：麻醉誘導(dǎo)前（T0）、靜脈注射舒芬太尼前（T1）、插管后2 min（T2）的平均動(dòng)脈壓（MAP）和心率（HR）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組患者咳嗽嚴(yán)重程度及發(fā)生情況的比較

S組患者咳嗽的總發(fā)生率為35.0%（輕度4例、中度7例和重度3例），O組為10.0%（輕度3例，中度1例），B組為12.5%（輕度5例）。O組、B組患者咳嗽的總發(fā)生率與嚴(yán)重程度均低于S組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;O組和B組患者咳嗽的總發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.2三組患者不同時(shí)間點(diǎn)MAP、HR的比較

三組患者T0、T1、T2時(shí)刻的MAP與HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;三組患者T1和本組T0時(shí)刻的MAP、HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）;三組患者T2時(shí)刻的MAP與HR均低于本組T0，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3）。

3討論

舒芬太尼起效迅速，鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)，是阿片類藥物中應(yīng)用最廣泛的麻醉誘導(dǎo)藥物。當(dāng)靜脈快速注射舒芬太尼時(shí)，可以出現(xiàn)不同程度的咳嗽。據(jù)報(bào)道咳嗽的發(fā)生率為26%～57%，與劑量成正相關(guān)[6-9]。阿片類藥物誘發(fā)咳嗽的具體機(jī)制尚不明確，可能與多種因素有關(guān)，分為中樞途徑和外周途徑[10-13]。中樞途徑為阿片類藥物抑制中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的沖動(dòng)，使迷走神經(jīng)占優(yōu)勢;作用于延髓咳嗽中樞的μ阿片受體，通過迷走神經(jīng)傳出，引起支氣管收縮和咳嗽反射[10，13]。外周途徑為機(jī)械性或化學(xué)性因素刺激（包括組胺、神經(jīng)肽、枸櫞酸鹽等），作用于肺牽張感受器、C纖維感受器（也稱為J感受器），引起咳嗽反射[10，12];阿片類藥物可以引起胸壁肌肉僵直，使得聲帶突然內(nèi)收或聲門上阻塞，導(dǎo)致咳嗽發(fā)生[11，13]。

自Bhrer等[14]于1990年報(bào)道通過中心靜脈導(dǎo)管注射芬太尼會(huì)引起咳嗽反射以來，這一臨床現(xiàn)象至今仍是臨床麻醉工作中的熱點(diǎn)話題。目前已有較多的臨床研究報(bào)道了抑制舒芬太尼誘導(dǎo)引起咳嗽的方法及其薈萃分析[15-16]，方法包括減慢阿片類藥物的靜脈注射速度（如機(jī)械滴定給藥），稀釋其給藥濃度，改變給藥順序，預(yù)給一定劑量的預(yù)防性藥物，如利多卡因、右美托咪定、納美芬、曲馬多、布托啡諾和羥考酮等[17-22]。其中，布托啡諾和羥考酮在麻醉誘導(dǎo)期間的不良反應(yīng)少，而備受關(guān)注。

羥考酮是唯一的μ、κ雙受體激動(dòng)藥，與μ受體親和力不高，與κ受體結(jié)合而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，但μ或κ受體所占的效能比尚不明確[23]。布托啡諾是阿片受體部分激動(dòng)藥，激動(dòng)κ受體，對(duì)μ受體具有激動(dòng)和拮抗雙重作用，在體外與阿片受體的親和力為25∶4∶1（κ∶δ∶μ）[20]。當(dāng)同時(shí)使用μ受體激動(dòng)藥時(shí)，發(fā)揮拮抗μ受體的作用，減輕激動(dòng)μ受體帶來的不良反應(yīng)[24]。已往的研究認(rèn)為羥考酮和布托啡諾不釋放組胺，且配方制劑不含枸櫞酸鹽，降低了從外周途徑誘導(dǎo)咳嗽的可能[4，25]。舒芬太尼為純?chǔ)淌荏w激動(dòng)藥，而誘發(fā)咳嗽的中樞途徑可能是激活延髓咳嗽中樞的μ受體，從藥理作用的角度比較，布托啡諾可以拮抗μ受體，其抑制咳嗽的效果可能優(yōu)于羥考酮。但本研究結(jié)果顯示，O組和B組患者咳嗽的總發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示0.05 mg/kg羥考酮和0.01 mg/kg布托啡諾抑制咳嗽的效果類似，可能與阿片受體的雙重作用或二階段作用有關(guān)[11，25]。一項(xiàng)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，阿片類藥物可以作用于氣管支氣管樹的μ和κ受體，抑制支氣管反射收縮，產(chǎn)生鎮(zhèn)咳作用[26]。因此，羥考酮激動(dòng)μ和κ受體可能發(fā)揮較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。另一種可能是本研究沒有對(duì)研究者設(shè)盲，存在一定的觀察偏倚。舒芬太尼誘導(dǎo)引起咳嗽的藥理作用機(jī)制十分復(fù)雜，且影響因素較多，需結(jié)合基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討其發(fā)生機(jī)制。

本研究與已往研究的不同之處是預(yù)防性給藥的時(shí)機(jī)，盡管不同預(yù)防性藥物的起效和達(dá)峰時(shí)間不同，相關(guān)研究選擇在靜脈注射舒芬太尼前3、5或15 min[10]，而本研究的預(yù)給藥時(shí)間是30 s（約一個(gè)臂腦時(shí)間）。選擇的原因一是舒芬太尼引起咳嗽大多發(fā)生在給藥后的20～60 s[14]。預(yù)防性藥物的作用機(jī)制可能是一個(gè)臂腦時(shí)間后搶先占領(lǐng)了肺相關(guān)的受體，這在一定程度上支持C纖維感受器介導(dǎo)的反射機(jī)制。二是預(yù)給氧時(shí)預(yù)防性給藥，不僅提高了安全性，而且縮短了麻醉誘導(dǎo)期預(yù)防性給藥的等待時(shí)間，提高了在臨床應(yīng)用的可行性。最近的一項(xiàng)研究也支持了這一觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)在舒芬太尼靜脈注射前5 s給予小劑量0.1 mg布托啡諾，同樣可以有效地預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)引起的咳嗽[4]。也有學(xué)者認(rèn)為同時(shí)給予預(yù)防性藥物和舒芬太尼可能也有一定的效果[10]，但這有待進(jìn)一步的臨床研究。

本研究選擇0.05 mg/kg羥考酮和0.01 mg/kg布托啡諾，一是兩者的鎮(zhèn)痛效價(jià)類似，羥考酮10 mg≈布托啡諾2 mg[27]，二是預(yù)防性藥物與抑制咳嗽的效果之間可能存在劑量正相關(guān)和封頂效應(yīng)[10]，故選擇相對(duì)較低的濃度。本研究結(jié)果顯示，S組患者的咳嗽總發(fā)生率為35.0%，以中度咳嗽為主，O組和B組的咳嗽總發(fā)生率分別為10.0%和12.5%，大多為輕度咳嗽，這與已往的臨床研究結(jié)果類似[5，9]。三組患者T0、T1和T2時(shí)刻的MAP和HR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示0.05 mg/kg羥考酮和0.01 mg/kg布托啡諾對(duì)血流動(dòng)力學(xué)無明顯影響。

綜上所述，0.05 mg/kg羥考酮和0.01 mg/kg布托啡諾預(yù)防舒芬太尼誘導(dǎo)引起的咳嗽是安全有效的，兩者效果類似，推薦用于臨床麻醉誘導(dǎo)。關(guān)于舒芬太尼誘導(dǎo)引起咳嗽的藥理作用機(jī)制，需要臨床研究結(jié)合基礎(chǔ)研究進(jìn)一步探討。

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（收稿日期：2020-03-11? 本文編輯：任秀蘭）

[作者簡介]曹琳（1990-），女，碩士，主要從事臨床麻醉的研究工作;李謀（1991-），男，碩士，主要從事臨床麻醉的研究工作

通訊作者：黃曉玲（1980-），女，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事臨床麻醉和慢性疼痛的研究工作