暮色蒼茫

最近，一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)20年的跟蹤實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論：阿司匹林可顯著降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。也就是說(shuō)，阿司匹林具有預(yù)防癌癥的功效。不過(guò)，這個(gè)好消息背后，還有更多細(xì)節(jié)值得思考。

林奇綜合征究竟是一種什么??？為什么和癌癥關(guān)系密切？阿司匹林到底對(duì)什么類(lèi)型的癌癥有效？阿司匹林預(yù)防癌癥的作用機(jī)理是什么？這種預(yù)防方法是否適用于大多數(shù)人？《從林奇綜合征看癌癥預(yù)防》《阿司匹林的故事》兩篇文章將詳細(xì)解答以上疑問(wèn)。

如果你曾經(jīng)在網(wǎng)上搜索過(guò)不同年代人類(lèi)的平均壽命，你一定會(huì)慶幸沒(méi)有早生100年。在僅僅100多年前的1900年，人類(lèi)的平均預(yù)期壽命只有31歲。31歲是個(gè)什么概念？這是當(dāng)今很多人仍在“啃老”尚未自立的年齡。這么悲催的結(jié)果并不是因?yàn)槿祟?lèi)不努力。有史以來(lái)，人類(lèi)從未停止過(guò)與疾病抗?fàn)?，但是一直?00多年前，人類(lèi)仍然戰(zhàn)績(jī)平平。然而，不久之后，人類(lèi)開(kāi)始騰飛了。從1960年到2010年，短短50年，人類(lèi)預(yù)期壽命就增加了約30歲，超過(guò)了70歲，而且這個(gè)增長(zhǎng)勢(shì)頭還在持續(xù)。古人的70歲是“古來(lái)稀”，現(xiàn)代人活到70歲已不再稀奇。

這100多年里到底發(fā)生了什么？首先，人類(lèi)在微觀水平上對(duì)于生物學(xué)和病理學(xué)的理解發(fā)生了顛覆性的變化；然后，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展隨之而來(lái)。在過(guò)去漫長(zhǎng)的摸索中，人類(lèi)憑借經(jīng)驗(yàn)和想象形成了一些空泛而樸素的醫(yī)學(xué)概念，靠這些概念來(lái)對(duì)付多樣和復(fù)雜的疾病顯然心有余而力不足。在細(xì)胞和分子水平對(duì)疾病機(jī)理的洞察，終于讓我們真正做到有的放矢，找到大量不同疾病的治療方法。這就是百年來(lái)科學(xué)進(jìn)步對(duì)人類(lèi)的重要貢獻(xiàn)之一。

壽命的延長(zhǎng)是人類(lèi)文明的一大進(jìn)步，但也帶來(lái)了很多新的挑戰(zhàn)。在古時(shí)候，能得上和衰老相關(guān)的疾病，比如癌癥和心血管病變，算件稀罕事。現(xiàn)在，這些疾病已經(jīng)“大眾化”，成為當(dāng)今人類(lèi)健康的大敵。本文就聊一聊其中一個(gè)大敵—癌癥。

關(guān)于癌癥，科學(xué)家研究的重心集中在機(jī)理研究和藥物研發(fā)上，但是癌癥的預(yù)防也同樣重要?？茖W(xué)家怎樣研究癌癥預(yù)防呢？一個(gè)“偷懶”的辦法是從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)入手。比如，看看經(jīng)常吃某種藥的人群，他們得某種癌癥的概率是不是下降了。按照這個(gè)方法，科學(xué)家進(jìn)行了各種各樣的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常用藥物阿司匹林似乎能降低直腸癌的發(fā)病率。但是，這個(gè)方法的缺點(diǎn)在于數(shù)據(jù)來(lái)源不一、參差不齊，看個(gè)大概可以，想下定論則很困難。于是，一個(gè)大型雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)于1999年正式啟動(dòng)，旨在提供支持上述結(jié)論的直接證據(jù)。

這次雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)的研究對(duì)象是林奇綜合征患者。為什么選擇這些患者？因?yàn)樗麄償y帶一些特殊的基因突變。這些基因突變令他們患癌癥的概率遠(yuǎn)高于常人。林奇綜合征患者一生中患上直腸癌的概率為52%～58%，平均患病年齡為44～61歲。另外，他們患子宮癌、胃癌、卵巢癌的比例也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常人群。

該實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)達(dá)20年的跟蹤結(jié)果發(fā)表于2020年6月的《柳葉刀》雜志。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿司匹林可顯著降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

那么，林奇綜合征究竟是一種什么??？為什么和癌癥關(guān)系如此密切？

癌癥的本質(zhì)是什么

從本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，癌癥是一種基因疾病。和外源的細(xì)菌、病毒感染不同，癌癥是人體自身細(xì)胞由于基因突變而“離經(jīng)叛道”，突破細(xì)胞的控制機(jī)制，獲得無(wú)限分裂能力而形成的疾病。

那么，基因?yàn)楹螘?huì)發(fā)生突變呢？我們要先了解一下基因的載體—脫氧核糖核酸（DNA）。講到DNA，自然要提到生命的遺傳密碼。如果生命是一本書(shū)，那么這本書(shū)里只有4個(gè)字母—ATGC，也就是組成DNA的4個(gè)堿基（腺嘌呤、胸腺嘧啶、鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶）。這4個(gè)字母通過(guò)不同的排列組合形成的遺傳密碼，是地球上復(fù)雜多變的生物的共同藍(lán)圖。小至細(xì)菌、病毒，大至動(dòng)物、植物，生命使用的都是同一種語(yǔ)言，其奇妙性足以讓所有人類(lèi)的語(yǔ)言顯得蒼白。

DNA由兩條單鏈結(jié)合而成，每條單鏈的骨架由無(wú)數(shù)核苷酸（脫氧核糖+磷酸）以磷酸二酯鍵連接形成，核苷酸上攜帶堿基。兩條DNA單鏈通過(guò)其堿基一一配對(duì)并緊緊結(jié)合在一起，形成雙鏈DNA，類(lèi)似我們衣服上的拉鏈。不過(guò)，堿基不是隨便配對(duì)的，而是講究門(mén)當(dāng)戶對(duì)，即堿基的互補(bǔ)配對(duì)原理。也就是說(shuō)，一根單鏈上的A只能和另一根單鏈上的T成雙，而C只能和G成對(duì)。如此形成的DNA雙鏈，在化學(xué)鍵的作用下自然產(chǎn)生了螺旋狀結(jié)構(gòu)，即我們熟知的DNA雙螺旋。

在細(xì)胞分裂的過(guò)程中，DNA必須先復(fù)制，保證兩個(gè)子細(xì)胞各得一套遺傳物質(zhì)。在復(fù)制過(guò)程中，DNA的雙鏈會(huì)打開(kāi)，分別作為模板，依據(jù)堿基互補(bǔ)配對(duì)原則各自合成一條互補(bǔ)鏈。由此，一條母鏈形成了兩條子鏈。從理論上來(lái)說(shuō)，子鏈和母鏈的堿基序列完全相同，從而實(shí)現(xiàn)遺傳物質(zhì)的保真。

當(dāng)然，這只是理論上的解釋，實(shí)際的情況就比較復(fù)雜了。有各種內(nèi)因和外因會(huì)導(dǎo)致DNA復(fù)制出現(xiàn)錯(cuò)誤，從而形成基因突變。

先說(shuō)外因。比如，能量比較大的輻射（如紫外線），就像小炮彈不停砸在DNA上，可以砸出各種損傷，甚至能把DNA砸斷。還有大名鼎鼎的香煙焦油，里面包含7000多種化學(xué)物質(zhì)，其中260多種是致癌物。這些物質(zhì)喜歡和DNA“套近乎”，有的擠到DNA懷里（化合物插到堿基中間），有的直接和DNA反應(yīng)形成加合物（兩個(gè)或多個(gè)不同的分子，通過(guò)互相加合得到的產(chǎn)物），這會(huì)導(dǎo)致DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，在復(fù)制時(shí)形成堿基配對(duì)錯(cuò)誤，產(chǎn)生突變。

再看內(nèi)因。DNA復(fù)制是一個(gè)極其精確的過(guò)程，大概每復(fù)制1億個(gè)堿基才會(huì)產(chǎn)生一個(gè)錯(cuò)誤（在每秒聚合1000個(gè)堿基的高速運(yùn)轉(zhuǎn)下）。為了對(duì)付復(fù)制錯(cuò)誤，細(xì)胞配備了一整套高度復(fù)雜、完善的修復(fù)體系，可以修復(fù)99%的復(fù)制錯(cuò)誤，讓復(fù)制錯(cuò)誤降到平均每100億個(gè)堿基才出現(xiàn)一次。不過(guò)，錯(cuò)誤率雖低，但仍然不是零差錯(cuò)，復(fù)制錯(cuò)誤在所難免。最終，這些錯(cuò)誤會(huì)被帶到子細(xì)胞中，產(chǎn)生基因突變。

其實(shí)，我們不能說(shuō)基因突變是“壞東西”，因?yàn)闆](méi)有突變就沒(méi)有進(jìn)化，就沒(méi)有五花八門(mén)的生物種類(lèi)，也不會(huì)有人類(lèi)。對(duì)于生物進(jìn)化來(lái)說(shuō)，基因突變實(shí)在太重要了。我們首先應(yīng)該感謝基因突變，但是變得太多，變得不是地方，就不好了?；蛲蛔兲啵陀锌赡苌婕澳切┛刂萍?xì)胞分裂和死亡的基因，這些基因一旦發(fā)生突變，則容易誘發(fā)癌癥。

那么，什么因素會(huì)讓基因突變?cè)龆嗄兀?/p>

首先，是你的壽命?；蛲蛔兙拖翊驽X(qián)，是累積的，活得越長(zhǎng)，存得越多。因此癌癥更容易在老年人中發(fā)生。當(dāng)然，你也不能為了減少基因突變，就勸人活得短一點(diǎn)，所以這個(gè)因素只能無(wú)視。

其次，是你的生活態(tài)度。你活得隨性灑脫，煙酒來(lái)者不拒，輻射不予考慮，哪里危險(xiǎn)哪里去，基因突變的可能性自然也隨之升高。

最后，就是運(yùn)氣了。突變多當(dāng)然不好，突變的位點(diǎn)也很重要。當(dāng)突變不幸發(fā)生在一些關(guān)鍵的基因上，得癌癥的概率可能暴漲。比如，如果負(fù)責(zé)DNA修復(fù)的蛋白質(zhì)發(fā)生突變，導(dǎo)致DNA修復(fù)體系無(wú)法工作，DNA復(fù)制錯(cuò)誤將瞬間增加數(shù)倍（最高可達(dá)到100倍），基因突變數(shù)量則會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。

為何林奇綜合征患者患癌概率大

林奇綜合征患者的不幸在于DNA修復(fù)系統(tǒng)發(fā)生了基因突變。林奇綜合征患者主要在4個(gè)基因上（MSH2、MLH1、MSH6和PMS2）發(fā)生了突變，這些基因編碼的蛋白質(zhì)在堿基錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。人體內(nèi)有多個(gè)DNA修復(fù)系統(tǒng)，堿基錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)是其中之一，它的主要任務(wù)是修復(fù)DNA復(fù)制過(guò)程中加入的配對(duì)錯(cuò)誤的堿基。該系統(tǒng)的失活會(huì)使基因突變率大大增加。因此，林奇綜合征患者得癌癥的概率遠(yuǎn)超正常人，特別是直腸癌。另外，他們患癌癥的平均年齡也遠(yuǎn)低于正常人群。

更不幸的是，林奇綜合征是一種遺傳病。你也許要問(wèn)，都“變”到基因上去了，難道還不遺傳？是的，很多基因突變不會(huì)遺傳。

從器官組織上來(lái)分，我們有很多不同的細(xì)胞：血液細(xì)胞、骨細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞等，非常復(fù)雜。從遺傳學(xué)的角度給細(xì)胞分類(lèi)，事情就變得很簡(jiǎn)單了，人體內(nèi)所有細(xì)胞只需分為兩類(lèi)：生殖細(xì)胞和體細(xì)胞（即非生殖細(xì)胞）。

絕大多數(shù)的癌癥都源自體細(xì)胞突變，這產(chǎn)生了兩個(gè)結(jié)果：第一，癌癥病人身上只有那些“癌變”細(xì)胞攜帶這些突變；第二，這些突變不會(huì)遺傳給后代。

不過(guò)，突變一旦在生殖細(xì)胞上發(fā)生，后果就嚴(yán)重了。這些突變將會(huì)傳給后代，不僅如此，后代個(gè)體所有細(xì)胞都會(huì)攜帶該突變。所以，生殖細(xì)胞的基因突變影響更大。

林奇綜合征患者的突變發(fā)生在生殖細(xì)胞上，因此可以遺傳。被遺傳的后代一生下來(lái)，得癌癥的概率就高于常人，即使在未來(lái)養(yǎng)成了健康的生活習(xí)慣，也比普通人更容易患上癌癥。

前文提到的于1999年啟動(dòng)的雙盲對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，就是為了檢驗(yàn)阿司匹林是否能降低林奇綜合征患者罹患直腸癌的概率。

該臨床實(shí)驗(yàn)共招募了來(lái)自世界不同區(qū)域的861名林奇綜合征患者，隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組，治療組每日口服600毫克阿司匹林，對(duì)照組則口服安慰劑。服藥時(shí)間為兩年，如果病人愿意，可以增加兩年用藥時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)的終點(diǎn)指標(biāo)是直腸癌的患病率，分別在第10年和第20年分析跟蹤數(shù)據(jù)。

20年的跟蹤數(shù)據(jù)表明，每日口服600毫克阿司匹林，并持續(xù)兩年，可以顯著降低林奇綜合征患者的直腸癌患病率。降低到什么程度？如果只考慮嚴(yán)格按照要求吃藥（沒(méi)有中途退出、沒(méi)有漏服）的守紀(jì)律患者，吃阿司匹林可以使其患直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)下降44%。即使考慮所有參加實(shí)驗(yàn)的患者（包括未嚴(yán)格按照計(jì)劃吃藥的患者），仍然可以將其患直腸癌的概率降低35%。同時(shí)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿司匹林只對(duì)預(yù)防直腸癌有效，對(duì)和林奇綜合征相關(guān)的其他癌癥，沒(méi)有明顯預(yù)防效果。

那么，阿司匹林對(duì)人體到底有什么作用？為什么阿司匹林會(huì)降低林奇綜合征患者直腸癌患病率？答案在《阿司匹林的故事》中為您揭曉。