杜秀日 林栩

[專家介紹]林栩，教授、主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，臨床腎臟病學(xué)專家。現(xiàn)任右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院黨委書記。主要從事腎小球疾病基礎(chǔ)與臨床相關(guān)研究，現(xiàn)為廣西醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會副主任委員、廣西血液凈化質(zhì)控中心副主任。共發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇（SCI收錄4篇）。主持國家自然科學(xué)基金1項、廣西自然科學(xué)基金4項。2014年獲廣西科學(xué)技術(shù)進步獎三等獎1項，2014年和2016年分別獲得廣西衛(wèi)生適宜技術(shù)推廣獎二等獎和三等獎各1項。主編《腎病臨床診治技巧》《現(xiàn)代實用臨床腎病學(xué)》《腎臟疾病臨床診治及血液凈化技術(shù)》等專著，參與《內(nèi)科學(xué)》（全國普通高等教育臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)“5+3”教材）編著。

【摘要】?特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是目前導(dǎo)致成人腎病綜合征的主要病因，發(fā)病率逐年上升。IMN的發(fā)病機制復(fù)雜，病程遷徙，反復(fù)發(fā)作，可發(fā)展為終末期腎臟病，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)治療是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵措施。近年來國內(nèi)外學(xué)者對IMN相關(guān)診斷生物標志物的研究取得了重大進展，這對疾病的早期診斷有重要意義。

【關(guān)鍵詞】?特發(fā)性膜性腎病;診斷生物標志物;抗原抗體;蛋白質(zhì);轉(zhuǎn)錄物;代謝物;免疫細胞

中圖分類號：R692.9?文獻標志碼：A?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.09.001

【Abstract】?Idiopathic membranous nephropathy （IMN） is the main cause of adult nephrotic syndrome，and the incidence rate is increasing year by year.The pathogenesis of IMN is complex，and the course of disease repeatedly migrates，and it can develop into end-stage renal disease.Therefore，early detection and intervention are the key measures to improve the prognosis of patients.In recent years，domestic and foreign scholars have made significant progress in the research of IMN-related diagnostic biomarkers，which is of great significance for the early diagnosis of diseases.

【Key words】?IMN;diagnostic biomarkers;antigen antibody;protein;transcripts;metabolite;immune cells

特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN）是一種自身免疫介導(dǎo)性疾病，該病在我國以13%的發(fā)病幅度逐年升高[1]。IMN患者臨床表現(xiàn)以腎病綜合征為主，余為無癥狀性蛋白尿，若未經(jīng)干預(yù)則30%～40%的患者5～10年內(nèi)可進展為終末期腎臟?。╡nd stage renal disease，ESRD）[2]。因此，及早進行診治，對改善IMN患者預(yù)后、降低病死率等都有著巨大的意義。長期以來，診斷IMN很大程度上依賴腎活檢穿刺檢查，但其有出血、感染等潛在并發(fā)癥風(fēng)險，且禁忌于孤立腎、明顯凝血功能障礙等患者，反復(fù)腎活檢可能性不大，可見積極尋找敏感和特異的實驗室生物標志物對診斷IMN意義重大。現(xiàn)就IMN相關(guān)的診斷生物標志物研究進展進行綜述。

1?抗原抗體生物標志物

目前認為補體介導(dǎo)免疫反應(yīng)引起的足細胞損傷是IMN的主要發(fā)病機制。循環(huán)自身抗體識別腎小球足細胞上的靶抗原后，與其結(jié)合形成循環(huán)或原位免疫復(fù)合物，沉積在上皮細胞下。經(jīng)過累積的免疫復(fù)合物可激活足細胞表面補體，破壞足細胞結(jié)構(gòu)從而產(chǎn)生蛋白尿[3]。因此，對患者進行足細胞靶抗原及其抗體的檢測將為IMN的診斷提供可靠的思路。

1.1?抗M型磷脂酶A2受體（PLA2R）

PLA2R是一種相對分子量為185 kDa的Ⅰ型跨膜糖蛋白，主要表達于人腎小球足細胞。約70%的IMN患者具有針對PLA2R的循環(huán)自身抗體[4]，該抗體被認為是IMN的敏感和特異性生物標志物，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床實踐中。研究發(fā)現(xiàn)，通過對血清和尿液進行抗PLA2R水平的檢測，不僅有助于膜性腎?。∕N）的臨床診斷，而且對疾病進展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、治療均具有重要意義[5～6]。

1.2?抗1 型血小板反應(yīng)蛋白 7A 域（THSD7A）

THSD7A 是相對分子量約250 kDa的膜結(jié)合蛋白，主要分布于腎小球足細胞基底面、足細胞內(nèi)吞室、足突和裂隙膜[7]，是IMN 發(fā)病的第二靶抗原。作為針對該抗原的特異性抗體，抗THSD7A主要存在于PLA2R抗體呈陰性的IMN患者中，可作為該類患者敏感和特異的診斷生物標志物[8]，且抗THSD7A滴度水平與疾病活動和對治療的反應(yīng)相關(guān)[9]，對IMN的進展和治療期的監(jiān)測具有重要意義，但其檢出率不高。在一項對578 名中國IMN患者的大批隊列研究中[10]，僅8例患者血清檢測到抗THSD7A，進一步驗證了其檢出率較低的臨床特點，具體作用機制還有待進一步深入研究。

1.3?抗 Nel樣分子Ⅰ型（NELL-1）

NELL-1是一種外分泌型糖蛋白，可在人類胚胎腎細胞中表達，充當(dāng)細胞外基質(zhì)成分[11]。SETHI等[12]最新研究發(fā)現(xiàn)，NELL-1在經(jīng)腎臟活檢明確的PLA2R陰性MN患者血清和腎小球中過表達，IF共聚焦顯微鏡顯示NELL-1和IgG共定位于腎小球基底膜，同時檢測到NELL-1循環(huán)抗體的存在，表明 NELL-1可能是IgG的靶抗原，并由此推測NELL-1和抗NELL-1與MN密切相關(guān)。盡管NELL-1超微結(jié)構(gòu)足細胞的定位以及抗NELL-1在足細胞黏附和縫隙隔膜穩(wěn)定中的潛在作用尚未確定，但NELL-1和抗NELL-1的發(fā)現(xiàn)為原發(fā)性 MN的診斷和研究指明了新的方向。

1.4?抗中性肽鏈內(nèi)切酶（NEP）

NEP是一種能夠消化具有生物活性肽的膜結(jié)合酶，是第一個發(fā)現(xiàn)的足細胞抗原。胎兒足細胞上該抗原能夠結(jié)合抗NEP抗體（IgG4或IgG1，由NEP缺陷的妊娠母體產(chǎn)生后通過胎盤進入胎兒體內(nèi)）形成免疫復(fù)合物，進一步激發(fā)補體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)引起新生兒MN[13]。通過檢測尿液中的抗NEP和NEP能夠確定存在抗NEP導(dǎo)致的同種免疫產(chǎn)前MN風(fēng)險的家庭，且抗NEP IgG1比抗NEP IgG4 在該病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著更為重要的作用[14]。

2?蛋白質(zhì)生物標志物

患者尿液中的異常蛋白質(zhì)能夠反映腎臟內(nèi)發(fā)生的多種病理過程，可能是腎臟疾病的潛在非侵入性生物標志物。近年來在IMN患者中檢測到的新型尿蛋白候選物為IMN的診斷開拓了新的領(lǐng)域。

2.1?中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）

NGAL是一種在中性粒細胞及炎癥狀態(tài)的上皮細胞（包括腎小管上皮）表達的小分子蛋白。與健康對照組相比，IMN患者尿NGAL排泄率升高，且與蛋白尿和腎小球濾過率（eGFR）顯著相關(guān)，能夠反映腎小管損傷的嚴重性，可作為IMN中腎小管損傷的尿標記物[15]。此外，其在IMN早期階段可能存在預(yù)后價值，但當(dāng)與已建立的標志物如α-1-微球蛋白或β-2-微球蛋白比較或組合時，不能提高預(yù)后準確性[16]。

2.2?足細胞糖萼蛋白（PCX）

PCX是一種位于足細胞頂表面，有著維持足細胞的形狀和裂隙膜作用的跨膜蛋白。IMAIZUMI等[17]使用蛋白質(zhì)印跡和ELISA發(fā)現(xiàn)MN患者尿液PCX（u-PCX）水平上升，隨后通過構(gòu)建基于u-PCX和臨床參數(shù)（包括年齡、eGFR和糖尿病病史等）的組合模型，證明u-PCX可作為MN的診斷標志物和該診斷模型在抗PLA2R敏感性較低的群體（如日本）中的臨床實用性。通過驗證，該診斷模型靈敏度為80.5%，特異性為截止值的73.5%。

2.3?α-1-抗胰蛋白酶（A1AT）

A1AT是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，在先前的研究中被認為是足細胞應(yīng)激的標志之一，與局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）的發(fā)展有關(guān)[18]。PANG等[19]使用串聯(lián)質(zhì)譜標簽（TMT）技術(shù)結(jié)合納米級液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜分析（LC-MS/MS）對原發(fā)性膜性腎?。≒MN）患者進行尿液蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)A1AT表達上調(diào)，并通過Western blot驗證了其過表達的有效性。在該研究中，PANG等認為 A1AT主要是參與免疫應(yīng)答和凝血級聯(lián)反應(yīng)，在PMN的發(fā)病機理中發(fā)揮作用并可作為PMN候選生物標志物。

3?轉(zhuǎn)錄物生物標志物

轉(zhuǎn)錄組是由信使RNA（mRNA）、轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）、核糖體RNA（rRNA）和其他的調(diào)節(jié)非編碼RNAs組成的一系列RNA分子。在腎臟疾病的研究中，通過定量實時聚合酶鏈反應(yīng)和基因測序等技術(shù)對轉(zhuǎn)錄物的分析可為疾病的遺傳學(xué)研究提供重要信息，對疾病的診斷有著不可或缺的意義。

3.1?主要組織相容性復(fù)合體-I類分子-C（HLA-C）和鐵蛋白重鏈（FTH1）

HLA-C是人類白細胞抗原的一個基因座，主要參與外源抗原向免疫系統(tǒng)的表達。FTH1則是一種重亞基鐵蛋白編碼基因，能保護近端腎小管上皮細胞和腎臟免受活性氧生成過程中游離鐵活性的影響[20]。WAN等[21]對IMN和健康對照組患者的外周血細胞進行了RNA-seq測序，發(fā)現(xiàn)HLA-C基因表達上調(diào)，F(xiàn)TH1表達下調(diào)，同時用qRT-PCR進行了驗證，結(jié)果表明HLA-C及FTH1與IMN相關(guān)的可能性很高，對IMN有潛在的臨床診斷價值。然而，它們在IMN患者血清中的水平及具體的發(fā)病機制需繼續(xù)深入探究闡明。

3.2?黏蛋白3A（MUC3A）基因

MUC3A是一種膜相關(guān)黏蛋白，有證據(jù)顯示其與局部透明細胞腎細胞癌的預(yù)后不良有關(guān)[22]，但尚未發(fā)現(xiàn)在其他腎臟疾病中報道。MA等[23]對IMN患者血清和尿液外泌體進行circRNA基因測序的研究發(fā)現(xiàn)MUC3A基因表達上調(diào)并認為其可能是一種潛在的IMN診斷生物標志物。IMN發(fā)病過程中的主要補體激活途徑是甘露糖結(jié)合凝集素通路，而MUC3A基因編碼的大部分氨基酸是絲氨酸/蘇氨酸[4，24]，因此MUC3A基因可能編碼相關(guān)的氨基酸，進而通過甘露糖結(jié)合凝集素途徑在IMN的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。

3.3?miR-193a

miRNA是一種參與轉(zhuǎn)錄后基因沉默的非編碼RNA，近年來逐漸在腎臟疾病中檢測到并可作為潛在的非侵入性診斷生物標志物。ZHANG等[25]通過RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)miR-193a在IMN患者尿液中高表達，且隨IMN嚴重程度的增加而明顯升高，可見其能夠提示IMN活動的進展。此研究中他們還發(fā)現(xiàn)IMN患者組織中Wilms腫瘤1型足細胞 （WT1）/尿液中足細胞裂解素（PODXL）表達下調(diào)，并推測miR-193a與WT1和PODXL的組合可能是評估IMN發(fā)病和預(yù)后的理想方法，且這種聯(lián)合診斷還能夠區(qū)分IMN患者在各個階段的預(yù)后。

4?代謝物生物標志物

代謝物是可通過核磁共振（NMR）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（GC-MS）、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS）等代謝組學(xué)技術(shù)檢測的小分子化合物，與疾病表型的相關(guān)性更高[26]。尿代謝物反映了腎臟受損分子水平，對MN患者尿代謝物的檢測有助于了解潛在的生物標志物和致病機制。

4.1?肌肽

肌肽是一種天然的活性氧（ROS）清除劑，具有腎臟保護作用[27]。2018年TAHERKHANI等[28]使用質(zhì)子核磁共振（1 H-NMR） 和GC-MS技術(shù)分析了原發(fā)性膜性腎小球腎炎（MGN）患者和健康志愿者的尿液代謝產(chǎn)物，并通過構(gòu)建MGN相關(guān)的代謝網(wǎng)絡(luò)，鑒定了包括肌肽在內(nèi)的13種差異代謝產(chǎn)物，推測它們是MGN的潛在診斷生物標志物。該實驗中，與健康對照組相比，MGN患者的尿肌肽增加，TAHERKHANI等認為是腎臟組織中ROS水平升高所致。肌肽具有抗氧化、抗炎、抗糖化等特性，可參與腎臟中的不同代謝途徑，而慢性腎臟病會發(fā)生氧代謝異常[29～30]，不排除肌肽水平的升高是通過一種適應(yīng)性機制來抵消MGN中炎癥和氧化應(yīng)激的增加，可見進一步研究其在MN中的作用可能為疾病的診斷和治療提供創(chuàng)新和有效的策略。

4.2?煙酰胺

煙酰胺是一種具有生物活性的維生素B3吡啶衍生物，研究指出其參與合成的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氫-氧化酶復(fù)合4（NOX4）可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體異常引起早期多囊腎疾病[31]。結(jié)合NMR和氣相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（GC-MS/MS）對MGN患者進行尿代謝組學(xué)分析后，TAHERKHANI等[32]發(fā)現(xiàn)尿液中煙酰胺含量表達降低，認為其可以作為MGN潛在生物標志物，但單個生物標志物可能對診斷不具有足夠的敏感性和特異性。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)氮源（尿囊酸）、嘧啶代謝成分和DNA成分（脫氧尿苷）、燃料和能量儲存（5a-膽甾酮、L-棕櫚酰肉堿、表觀甾醇和棕櫚酸）等尿代謝產(chǎn)物均可能對MGN的診斷有一定的幫助。

5?免疫細胞生物標志物

IMN被認為是一種特異性自身免疫性疾病，因此評估免疫細胞可能是一個很好的疾病診斷工具，但是目前針對IMN免疫細胞的診斷研究較少，多為評估IMN病情進展或研究治療效果。

5.1?ICOS+ 濾泡輔助性T（Tfh）細胞和PD-1+ Tfh細胞

Tfh是一種獨立的CD4+效應(yīng)細胞亞群，主要功能是輔助B細胞增殖和參與體液免疫。ICOS+和PD-1+是Tfh細胞表達的兩個主要細胞外標志物。SHI等[33]在IMN患者外周血細胞中，觀察到高比例的ICOS+/PD-1+ Tfh細胞以及IL-21+Tfh細胞（Tfh細胞中的IL-21）水平上調(diào)，這兩個參數(shù)與IMN患者的24小時尿蛋白呈正相關(guān)，表明它們可能是判斷IMN發(fā)展的潛在生物標志物，但其診斷價值需進一步研究評估。

5.2?CD14+ CD163+ CD206+ M2樣單核細胞

M2單核細胞是一種可以分泌IL-10等抗炎介質(zhì)以觸發(fā)Th2免疫反應(yīng)的細胞， HOU等[34]發(fā)現(xiàn)，IMN早期患者外周血循環(huán)中的CD14+ CD163+ CD206+ M2樣單核細胞計數(shù)升高，并和細胞內(nèi)IL-10濃度、蛋白尿及血清PLA2R值呈正相關(guān)，可見該細胞具有對IMN嚴重程度的評估作用及在早期IMN病理過程的潛在作用。

6?小結(jié)與展望

IMN是腎病綜合征的主要病理類型之一，也是ERSD的主要原因，對患者經(jīng)濟及醫(yī)療保健系統(tǒng)增加了巨大負擔(dān)。目前腎活檢是診斷IMN的金標準，由于其侵入性的限制使探索新型的診斷生物標志物成為診斷IMN的一個熱點。除抗PLA2R和抗THSD7A外，上述基于抗原抗體、蛋白組學(xué)等IMN相關(guān)診斷生物標志物尚未得到充分驗證，仍需要進一步深入研究來證實其作為日常實踐中診斷IMN的臨床應(yīng)用價值。

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（收稿日期：2020-04-14?修回日期：2020-05-17）

（編輯：梁明佩）