孫艷 代丹嬌 陳智偉 張華清

早期使用胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑可改善胰島β細胞功能[1]。此外，此類藥物如利拉魯肽還有心血管保護、中樞神經(jīng)系統(tǒng)保護和改善胰島素抵抗作用[2]。研究表明GLP-1受體激動劑(GLP-1 receptor agonists，GLP-1RA)與胰島素聯(lián)合使用可降低糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)水平、減輕體重且不增加低血糖發(fā)生的頻率[3]。同樣，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)如恩格列凈在單獨用藥時也具有減輕體重和較低的低血糖發(fā)生風險[4]。美國糖尿病協(xié)會/歐洲糖尿病研究協(xié)會建議糖尿病患者積極使用具有心血管益處的GLP-1RA和SGLT2i[5]。然而，GLP-1RA和SGLT2i與胰島素長期聯(lián)用對患者葡萄糖代謝的影響研究有限。因此，本研究對利拉魯肽和恩格列凈聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病患者進行24周隨訪，觀察其臨床療效，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院內(nèi)分泌科2018年12月至2019年12月門診就診的2型糖尿病患者64例，隨機分為利拉魯肽組和恩格列凈組。患者按1∶1的比例接受利拉魯肽或恩格列凈治療，并按以下因素調整：(1)性別(男性/女性)；(2)糖尿病持續(xù)時間(<10年/≥10年)；(3)體重指數(shù)(BMI,<25 kg/m2/≥25 kg/m2)；(4)HbA1c(<8.0%/≥8.0%)；(5)胰島素給藥方法(基礎胰島素與口服降糖藥物/其他)。最終61例患者完成全部研究。其中男42例，女19例；年齡41～84歲；BMI 20.1～31.5 kg/m2。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：① 20～80歲的2型糖尿病門診穩(wěn)定隨訪患者；②接受胰島素治療且7.0%< HbA1c <9.5%；③未經(jīng)GLP-1RA、SGLT2i或二肽基肽酶4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor，DPP4i)治療過的患者。

1.2.2 排除標準：① 1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿??；②空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)<3.9 mmol/L；③腎功能不全；④肝功能障礙；⑤患有惡性腫瘤、嚴重感染或外傷；⑥孕婦或備孕階段。所有患者知情且自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 患者每天于同一時間皮下注射藥物1次。利拉魯肽(商品名諾和力，丹麥諾和諾德公司)組的起始劑量為0.6 mg/d，1周后為1.2 mg/d，2周后為1.8 mg/d，若無不良反應則維持該劑量至24周。若出現(xiàn)不良反應則減少至0.6 mg劑量并在可能的情況下繼續(xù)治療。恩格列凈(商品名歐唐靜，德國勃林格殷格翰)組的起始劑量為10 mg/d并持續(xù)維持該劑量至24周。在本研究階段，不進行新的營養(yǎng)指導或運動干預。

1.4 觀察指標 治療前和治療結束(24周)時收集患者臨床基本資料和人體成分分析檢測結果。治療前、治療4周后、治療12周后和治療結束(24周)時收集血液檢查結果。臨床基本資料包括年齡、性別、身高、體重、既往病史和藥物史等。血液檢查內(nèi)容包括HbA1c、FPG、餐后血糖、糖化白蛋白和血清C肽。體脂率依據(jù)雙能X射線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry,DEXA)計算。其中患者第24周時的HbA1c水平為主要終點。

2 結果

2.1 2組患者基線特征 共64例患者入組本研究，最終61(92.2%)例完成全部治療和隨訪。2組患者基線特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 主要終點糖化血紅蛋白變化 24周時，利拉魯肽組患者的HbA1c水平較恩格列凈組明顯較低(P<0.01)。且0～24周內(nèi)，利拉魯肽組患者HbA1c水平均較低(P<0.01)。見表2。

表1 2組患者基線特征

表2 2組患者24周內(nèi)的HbA1c水平

2.3 2組患者臨床參數(shù)比較 與恩格列凈組比較，利拉魯肽組患者24周治療后HbA1c(P<0.0001)、餐后血糖(P=0.04)、糖化白蛋白(P=0.009)水平明顯較低。而2組患者體重、BMI、體脂率、FPG和血清C肽水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 不良反應 患者未出現(xiàn)嚴重不良反應。37.7%的患者出現(xiàn)不良反應，但未出現(xiàn)因不良反應而終止試驗的情況。共21例患者出現(xiàn)過低血糖現(xiàn)象(血糖<3.9 mmol/L)，其中利拉魯肽組9例，恩格列凈組12例，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.33)。利拉魯肽組有3例患者出現(xiàn)消化道癥狀，分別為便秘、腹瀉和厭食，其中2例患者因此降低劑量并保持在0.6 mg/d。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，與恩格列凈相比，利拉魯肽與胰島素聯(lián)合治療顯著降低了HbA1c和糖化白蛋白的水平。2組患者FPG無差異而餐后血糖具有顯著差異，說明利拉魯肽可能通過降低餐后血糖從而降低HbA1c和糖化白蛋白水平。利拉魯肽是GLP-1類似物，可激活GLP-1受體從而刺激胰島素分泌且抑制胰高血糖素分泌[6]。牛顏麗等[7]研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽與胰島素聯(lián)合治療可改善患者餐后c肽水平而未改善餐前c肽水平，說明利拉魯肽與胰島素聯(lián)合治療可能影響患者餐后胰島素分泌。

表3 2組患者臨床參數(shù)比較

在體重變化上，2組患者無明顯差異。雖然2組患者的體重均下降，但脂肪和肌肉組織下降的幅度相似。有研究報道拉魯肽可降低使用魯格列凈治療的2型糖尿病患者的脂肪含量[8]，且相較于皮下脂肪，內(nèi)臟脂肪顯著降低[9]。此外，GLP-1RA和SGLT2i均被證明可減少體內(nèi)的脂肪含量或內(nèi)臟脂肪組織[10,11]。但是，利用DEXA方法對用胰島素治療的糖尿病患者進行體脂測定的報道很少，這兩種藥物與胰島素聯(lián)用后的減輕體重作用還需更多的證據(jù)。有報道指出，未進行胰島素治療的SGLT2i或GLP-1RA治療24周后患者體重減輕了3.16～6.40 kg[12]。然而在與胰島素聯(lián)用后，24周后體重下降<1.0～2.6 kg[13]。但這些研究患者的遺傳背景、飲食習慣、運動量均未統(tǒng)一，需更多的文獻根據(jù)治療方案、患者背景和研究內(nèi)容的差異進行仔細評估。

本研究有3個局限性：(1)這是一項開放性隨機研究，無法排除某些可能的偏差；(2)入組患者人數(shù)較少，增加患者人數(shù)可能得出不同的結果；(3)沒有客觀的評估2組患者飲食運動的變化。因避免偏差，本研究未進行新的營養(yǎng)和運動干預措施。然而有報道指出利拉魯肽可改變患者的飲食習慣[14]。這兩種藥物引起的飲食習慣改變還需更多的研究。

綜上所述，在控制不良的2型糖尿病患者中，與恩格列凈相比，利拉魯肽與胰島素聯(lián)用顯著降低了HbA1c、糖化白蛋白和餐后血糖的水平。2組患者均可改善血糖控制且沒有嚴重的低血糖，而患者體重改變無差異，需更多的包括連續(xù)血糖監(jiān)測和飲食習慣評估研究以驗證這些結果。