曾婧，謝建生

短肋-胸廓發(fā)育不良（short rib-thoracic dysplasia，SRTD）是一類罕見的常染色體隱性遺傳病，為致死性畸形。SRTD可多系統(tǒng)多器官受累，多由產(chǎn)前超聲檢查發(fā)現(xiàn)，具有典型超聲表現(xiàn)：四肢短小、短肋、胸廓狹窄、肺部發(fā)育不全，伴或不伴多指（趾）、心臟畸形、多囊性腎病、多囊性肝病等其他臟器異常。依據(jù)SRTD致病的突變基因不同可分為多種類型。本文對1例SRTD3的胎兒臍帶血及其父母外周血進行基因檢測，以了解其臨床及基因突變特點，現(xiàn)報告如下。

1 病例資料

患者 女，29歲，孕4產(chǎn)0。因孕25+周行Ⅲ級超聲篩查結果異常，2015年2月15日首次于深圳市婦幼保健院就診?；颊邿o肝炎、結核、糖尿病、心腦血管疾病、癲癇疾病、精神疾病等病史。既往病史：2012年2月首次妊娠孕25+周時就診于深圳市婦幼保健院醫(yī)學遺傳中心，胎兒超聲示：胎兒胸廓狹小，股骨、肱骨短小彎曲（胸廓周長136 mm，股骨長28 mm，肱骨長26 mm），雙腎腎盂輕度分離，考慮致死性侏儒可能，予引產(chǎn)，孕婦拒絕產(chǎn)后進一步檢查明確病因。于2013年分別異位妊娠及早期胚胎停育各1次。此次為第4次妊娠，超聲測定胎兒頸項透明層（NT）未見異常，NT值無增厚，早期唐氏血清學篩查低風險，Ⅲ級篩查超聲提示：胎兒四肢長骨、肋骨短小，胸廓明顯塌陷，雙肺發(fā)育明顯不良，僅可見極少量肺組織包繞心臟，股骨長/腹圍為0.14，提示胎兒長骨發(fā)育不良，胎兒心臟室間隔膜部缺失可能。表型基本與第一胎相似，經(jīng)與患者及家屬溝通，考慮為致死性發(fā)育不良，建議胎兒引產(chǎn)及產(chǎn)后進一步檢測。引產(chǎn)胎兒放射線檢查提示：短肋、胸廓狹窄、四肢長骨均短小，未見多指或多趾，見圖1。患者拒絕尸體檢查，未進一步明確是否伴有其他臟器異常。

圖1 引產(chǎn)后胎兒X線片

征得孕婦知情同意及倫理委員會批準后，引產(chǎn)后留取羊水送檢，行染色體核型檢查未見異常；留取胎兒臍帶及患者夫妻外周靜脈血送至醫(yī)學遺傳中心，夫妻雙方染色體核型檢查無異常，行高通量二代測序進行全外顯子組測序檢測，結果顯示：檢出胎兒攜帶DYNC2H1基因的一個純合突變c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）。Sanger驗證，孕婦夫妻雙方均為DYNC2H1基因的c.4267C＞T雜合子突變攜帶者。結合基因結果、胎兒超聲及產(chǎn)后影像學等，此病例最終診斷為SRTD3。

2 討論

SRTD是一組少見的遺傳性骨病，根據(jù)SRTD致病的突變基因不同有多種分型，本病例檢出為DYNC2H1基因的c.4267C＞T純合突變導致的SRTD3。該突變?yōu)橐褕蟮雷儺?，該突變預計會導致所編碼的蛋白質第1 423位的氨基酸殘基由精氨酸（Arg）變?yōu)榘腚装彼幔–ys）。2012年El Hokayem等[1]對20例短肋多指畸形患者進行研究，在1例患者中檢出DYNC2H1基因的c.4267C＞T/[c.1012A＞G；c．1288C＞T]復合雜合突變，患者父母分別是c.4267C>T和[c.1012A＞G；c．1288C＞T]突變的攜帶者。

2.1 臨床特點 在最新發(fā)布的2019年國際骨骼發(fā)育不良協(xié)會的分類標準，目前共有461種遺傳性骨病，分為42組，SRTD就屬于第9組的骨骼纖毛病[2]。SRTD3型屬于一組常染色體隱性遺傳、骨軟骨發(fā)育不良疾病，又稱為短肋多指綜合征，目前在國內(nèi)多為個案報道，歐洲有相對較多的大家系的病例報道。隨著對此類疾病的認識，發(fā)現(xiàn)部分病例不合并多指（趾）畸形，因此現(xiàn)國際上多稱為短肋胸廓發(fā)育不良，伴或不伴多指（趾）。SRTD1型有泄殖腔畸形，SRTD2型有顏面部畸形，而SRTD3型是以短肋、胸廓狹窄和短肢為典型特點，伴或不伴有多指（趾），或者多臟器異常，臨床表型與窒息性胸廓發(fā)育不良（asphyxiating thoracic dystrophy，ATD，又稱Jeune綜合征）高度相似，但ATD嚴重程度不一。SRTD3表型更為嚴重，為致死性畸形，在胎兒早期的影像學異常表現(xiàn)更為顯著，死亡率高。ATD也是一種常染色體隱性遺傳、骨發(fā)育不良疾病，主要臨床表現(xiàn)為肋骨短小、胸廓發(fā)育不良致胸廓狹小引起呼吸困難及反復呼吸道感染[3]。歐洲有病例報道顯示部分患者產(chǎn)前未發(fā)現(xiàn)胸廓發(fā)育異常，生后多以呼吸系統(tǒng)癥狀首發(fā)，且可能以反復呼吸道發(fā)病為唯一癥狀。部分患者伴有心臟、肝腎、胰腺或視網(wǎng)膜等多系統(tǒng)發(fā)育和功能異常，是一種多系統(tǒng)受累的疾病[4]。目前隨著對疾病的認識及醫(yī)療技術的發(fā)展，部分患者可能接受治療，如胸廓成形術，術后癥狀及生存治療得以改善，但仍有許多患者最終因呼吸衰竭或感染而死亡[5]。

2.2 影像學特點 SRTD3基本以產(chǎn)前超聲異常為首要發(fā)現(xiàn)，包括四肢短小、短肋、胸廓狹窄、肺部發(fā)育不全，伴或不伴多指（趾）、心臟畸形、多囊性腎病、多囊性肝病等其他臟器異常。SRTD3為致死性畸形，而致死性畸形在影像學上有更為顯著的特征。①嚴重四肢均勻短?。核闹虚L骨均低于正常孕周平均值的4個標準差，股骨長/腹圍＜0.16。本病例股骨長/腹圍為0.14，因此考慮為致死性發(fā)育不良而引產(chǎn)。②嚴重胸部發(fā)育不良：胸圍低于正常孕周測值的第5百分位，心胸比值＞0.6（除外心臟畸形時），胸圍/腹圍＜0.89均提示胸廓狹小[6]。

2.3 基因診斷 根據(jù)SRTD致病的突變基因不同有多種分型，目前在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫最新分類其可分為20種類型，致病基因包括DYNC2H1、DYNC2LI1、WDR34、IFT140、EVC、EVC2 等 20 個 基因[7]。此病例中所檢出的DYNC2H1基因突變，是STRD3型的致病基因。DYNC2H1位于染色體11q22.3，是一種參與纖毛逆行運輸?shù)募毎|動力蛋白，而纖毛是軟骨內(nèi)骨發(fā)育過程中的重要組成部分。目前有研究表明纖毛功能受損可導致蛋白功能異常，從而產(chǎn)生致病性[8]。且由于纖毛廣泛分布于全身各組織器官，纖毛結構或功能異?？沙霈F(xiàn)多器官病變，如多囊性腎病、多囊性肝病、反復呼吸道感染、骨骼系統(tǒng)發(fā)育異常、外胚層組織異常、視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)管缺陷等[9]。研究顯示DYNC2H1基因突變對蛋白質功能有損害，DYNC2H1基因的c.4267C＞T（p.Arg1423Cys）突變，該碼的突變會導致所編碼的蛋白質第1 423位的氨基酸殘基由Arg變?yōu)镃ys，從而改變了蛋白功能而致病。目前許多數(shù)據(jù)庫已報道大量的DYNC2H1基因的不同突變，這些突變多為復合雜合突變：一般一個是錯義突變，另一個是移碼或者形成截斷蛋白突變[10]。目前尚無文獻報道檢測出純合突變[11]。純合突變的病例少的原因可能是因為純合子形成的胚胎早期就已死亡，錯失檢測時機。而此病例中DYNC2H1基因的c.4267C＞T突變即為少見的純合突變。

無論是SRTD3還是ATD，都是一種發(fā)病率低的遺傳性骨病。遺傳性骨病目前在產(chǎn)前宮內(nèi)診斷仍較為困難，因同一基因上不同位點的突變會導致不同的表現(xiàn)型，但不同基因的突變又可能導致相同的表現(xiàn)型。單純通過產(chǎn)前超聲檢查很難判斷是何種疾病，此時診斷便需要進行相關基因檢測[12]?；驒z測技術如二代測序、全外顯子組測序技術的應用，對遺傳性骨病在分子診斷上有巨大的促進作用，同時不斷豐富、完善了基因庫[13]，也促進醫(yī)療人員對疾病的認識及了解，更有利于指導臨床工作，使得臨床診治與基因診斷、研究相輔相成。明確的基因診斷可以為其下一代的遺傳咨詢提供理論依據(jù)，當發(fā)現(xiàn)這類不良孕產(chǎn)史要及時進行基因檢測，給予生育咨詢，適時采用輔助生殖助孕。