李奎慶， 劉 成， 李卓航， 黃 立， 許可慰

中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院泌尿外科，廣州 510120

1 病例資料

患者，男性，27歲，因突發(fā)右側(cè)腰腹部疼痛伴肉眼血尿3 d于2018年3月13日在我院就診。泌尿系統(tǒng)CT示雙腎實質(zhì)及右腎盂內(nèi)多發(fā)大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內(nèi)密度不均勻，可見脂肪密度影，增強掃描見部分組織強化；雙腎可見多條動脈供血，較多動脈供血結(jié)節(jié)(圖1)。頭顱CT示雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)結(jié)節(jié)樣鈣化(圖2)。入院后查體：患者貧血貌，體溫36.5℃，脈搏75次/min，呼吸21次/min，血壓120/70 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)?？诒侨菂^(qū)、鼻翼兩側(cè)可見對稱蝶形分布的針尖至蠶豆大小的褐色丘疹樣皮脂腺瘤，左腋下、右腰部、背側(cè)肩甲區(qū)及右小指甲床下可見散在灰褐色纖維瘤樣病變，無壓痛及表面破潰。右側(cè)腎區(qū)叩痛及腹部壓痛明顯。動態(tài)監(jiān)測血紅蛋白示其進行性下降。診斷為結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis，TSC)合并雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤伴出血。

圖1 雙腎多發(fā)錯構(gòu)瘤增強CT(A)及CT血管造影表現(xiàn)(B)

急診行一期選擇性右側(cè)腎動脈栓塞術(shù)，術(shù)中探查3支左腎動脈，上支增粗，遠端細小分支增多并迂曲呈團狀，實質(zhì)期染色明顯；右腎動脈分3支入腎，各分支遠端均見大小不等迂曲、小團狀異常血管分支并于實質(zhì)期呈大小不等球形染色；腎靜脈未見明顯異常。采用微導管分別經(jīng)3支腎動脈超選至異常占位染色區(qū)，透視下漂注聚乙烯醇(PVA)顆粒(栓塞劑100～300 μm)，直至異常染色消失。術(shù)后生命體征平穩(wěn)。術(shù)后6周行二期雙側(cè)選擇性腎動脈造影和栓塞治療。術(shù)中發(fā)現(xiàn)左腎3支動脈供血，中間支增粗，遠端小分支增多并迂曲呈團狀，實質(zhì)期染色明顯；該支動脈近端近腎門區(qū)見一小動脈分支，向一小瘤灶供血并染色明顯；右腎原異常染色團大部分縮小，殘留右下前段動脈及一小包膜支動脈供血染色；腎靜脈未見明顯異常。微導管分別超選左腎中部及腎門區(qū)、右腎2支異常供血動脈，透視下漂注PVA顆粒栓塞劑(300～500 μm)，直至異常染色消失。出院后密切隨訪，未見破裂出血，二期術(shù)后6個月復查CT，提示血腫吸收，錯構(gòu)瘤體積較前縮小(圖3)。

圖2 術(shù)前頭顱CT表現(xiàn)

圖3 二期術(shù)后6個月雙腎增強CT表現(xiàn)

2 討 論

TSC是一種常染色體顯性遺傳疾病，人群患病率為1/(6 000～10 000)[1]。該疾病可累及多器官系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、腎臟、肺、肝臟、脾臟、皮膚等，其病死率差異較大，取決于所涉及的器官類型和數(shù)量。TSC可合并多種腎臟病變，其中80%的患者伴發(fā)腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)，該腫瘤多為雙側(cè)多發(fā)，進展緩慢，大小和數(shù)量可隨年齡增長而增加，其中直徑大于4 cm者發(fā)生破裂出血的風險較高[2]。TSC-AML患者易出現(xiàn)腫瘤破裂出血、尿毒癥及腎癌等多種并發(fā)癥，這是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因[3]。

2.1 TSC的發(fā)病機制 TSC為常染色體遺傳疾病，TSC1或TSC2基因缺失突變是其發(fā)病機制的核心。TSC1及TSC2基因產(chǎn)物為mTOR信號通路的重要調(diào)控組成部分。mTOR信號通路是調(diào)控細胞生長、代謝及細胞自噬的關(guān)鍵信號通路。其中TSC1基因定位于9q34，編碼錯構(gòu)瘤蛋白；TSC2基因定位于16p13，編碼結(jié)節(jié)蛋白。TSC1與TSC2通過形成異二聚體(TSC1/TSC2)而發(fā)揮調(diào)控作用。突變的TSC1和(或)TSC2可抑制活性TSC1/TSC2異質(zhì)二聚體的形成，導致mTOR信號過度活躍和細胞信號通路失調(diào)[4-5]。

2.2 TSC的診斷 TSC診斷包括臨床表現(xiàn)、影像學檢查和基因檢測3個方面。2012年國際結(jié)節(jié)性硬化癥共識會議已制定11個主要和6個次要的疾病特征。主要臨床特征：(1)脫色斑(數(shù)目>3個，直徑至少為5 mm)；(2)指甲纖維瘤；(3)血管纖維瘤(>3個)或纖維頭靜脈斑；(4)多發(fā)視網(wǎng)膜AML；(5)鯊魚斑；(6)室管膜下結(jié)節(jié)；(7)皮質(zhì)結(jié)節(jié)；(8)肺淋巴血管肌瘤?。?9)心臟橫紋肌瘤；(10)室管膜巨細胞星形細胞瘤；(11)血管肌瘤(>2個)。次要臨床特征：(1)皮膚損害；(2)口內(nèi)纖維瘤(≥2個)；(3)牙齒釉質(zhì)凹陷(>3個)；(4)多發(fā)性腎囊腫；(5)視網(wǎng)膜無色性斑塊；(6)非腎錯構(gòu)瘤。確診條件：出現(xiàn)2條及2條以上主要臨床特征，或出現(xiàn)1條主要臨床特征和2條以上次要臨床特征[6]。本病例臨床特點為鼻背部周圍皮膚可見片狀脫色斑，頭顱CT發(fā)現(xiàn)雙側(cè)側(cè)腦室室管膜下多發(fā)樣結(jié)節(jié)，雙腎多發(fā)性錯構(gòu)瘤，符合TSC-AML診斷標準。

2.3 影像學檢查 B超檢查實時動態(tài)觀察病灶，其影像學特征為瘤體邊界清晰，無包膜，內(nèi)部強回聲或高回聲。由于B超具有價格低、無創(chuàng)、易操作等特點，且對TSC-AML的診斷符合率較高，可用于初期篩選及隨訪檢查。CT對脂肪組織辨識力較高，可充分顯示病灶的大小及其與周圍組織的關(guān)系，目前普遍作為TSC-AML最重要的影像學檢查手段，可為進一步完善術(shù)前評估及術(shù)后隨訪提供客觀資料[7]。MRI對于TSC-AML的脂肪成分具有較高敏感性，尤其可對乏脂肪性AML的鑒別診斷提供幫助。本病例行增強CT檢查，結(jié)果提示雙腎實質(zhì)多發(fā)大小不等腫塊影，最大者位于右腎，大小約61.2 mm×60.9 mm，其內(nèi)密度不均勻，可見脂肪密度影，增強掃描部分組織強化，符合多發(fā)錯構(gòu)瘤表現(xiàn)。

2.4 基因檢測 85%的TSC患者可檢測出突變的TSC1和TSC2[8]。致病性TSC1或TSC2突變可以作為TSC診斷的獨立標準。但10%～25%的根據(jù)臨床及影像學特征確診的TSC患者未檢測到TSC1/TSC2基因突變，此類患者被認為存在體細胞嵌合體或者用傳統(tǒng)方式無法檢測出TSC1或TSC2突變基因。故基因檢測結(jié)果正常并不能排除TSC診斷[9]。

2.5 破裂風險評估 腎錯構(gòu)瘤的大小、動脈瘤直徑是瘤體自發(fā)破裂的獨立危險因素。體積較大的AML因其血供豐富，破裂出血的風險較高。Jou等[10]認為瘤體直徑超過4 cm發(fā)生自發(fā)性出血的風險為50%～60%。預防性栓塞適用于腫瘤直徑超過4 cm患者的觀點逐漸得到認可。腎錯構(gòu)瘤中的異常血管通常彎曲成螺旋狀的血管網(wǎng)絡，此類異常動脈易形成瘤。研究[11]發(fā)現(xiàn)，同瘤體直徑相比，動脈瘤直徑>5 mm對發(fā)生瘤體破裂具有更高的預測價值。

2.6 藥物治療 TSC-AML發(fā)病率極低，藥物治療的臨床研究集中于mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物依維莫司(everolimus)[12]。此類藥物可抑制mTOR的活性，降低蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶的活性，抑制成纖維細胞及平滑肌細胞的增殖，從而抑制腎錯構(gòu)瘤的生長。依維莫司作為首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準用于臨床的mTOR抑制劑，是治療TSC伴有室管膜星形膠質(zhì)細胞瘤的一線藥物。在TSC-AML方面，研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，依維莫司治療后AML進展的反應率和中位時間均顯著改善(P<0.001)。長期使用mTOR抑制劑可縮小AML腫瘤體積，并保護腎臟功能。在安全性方面，依維莫司可增加肺炎、口腔炎、腎毒性以及靜脈血栓的發(fā)生率[15]。

2.7 手術(shù)治療 腎錯構(gòu)瘤破裂出血可形成腎周和腹膜后血腫，嚴重者可迅速發(fā)展為休克。手術(shù)方法包括選擇性腎動脈栓塞術(shù)、腎部分手術(shù)及患腎切除術(shù)[16]。選擇性腎動脈栓塞術(shù)具有創(chuàng)傷小、可重復、盡可能多地保留腎單位等優(yōu)點，是TSC-AML破裂出血的首選術(shù)式[17-18]。因TSC-AML常為雙側(cè)多發(fā)病灶，單次的選擇性栓塞，并不能完全使病灶梗塞及萎縮，研究[19]表明，栓塞后瘤體常不能完全吸收消失，體積縮小率僅為20%～50%。因此，TSC合并AML破裂出血者需要二期或更多次的栓塞?；寄I切除術(shù)僅在并發(fā)腎腫瘤或介入失敗時才進行。本研究中患者血壓、心律紊亂，血紅蛋白進行性下降，表現(xiàn)為出血性休克，遂行一期選擇性右側(cè)腎動脈栓塞術(shù)，術(shù)后評估左側(cè)腎錯構(gòu)瘤出血風險，其中多發(fā)錯構(gòu)瘤直徑>4 cm，符合預防性栓塞指征，于一期栓塞術(shù)后6周行二期選擇性雙側(cè)腎動脈栓塞術(shù)。

綜上所述，AML是成人患者TSC相關(guān)死亡的主要原因。積極監(jiān)測是無癥狀性疾病低風險患者的首選方法。對于腫瘤直徑<4 cm的無臨床癥狀患者，推薦將mTOR抑制劑作為一線治療藥物。對于TSC-AML破裂出血的患者，首選選擇性腎動脈栓塞以盡量保留腎單位。密切隨訪將有助于及時掌握TSC-AML患者的病情變化，并采取相應措施，從而改善其預后。