氯吡格雷抵抗機制及研究進展

高奕 喻卓

（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年心內(nèi)二科 云南 昆明 650032）

由于當(dāng)代人們生活水平的提高，冠心病高危因素如高血壓、高血糖、高血脂、肥胖等危險因素導(dǎo)致冠心病發(fā)病率逐年提高。抗血小板藥物為冠心病二級預(yù)防治療基石，已被我國專家共識推薦用于ACS（急性冠脈綜合征）、PCI(經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù))術(shù)后。臨床應(yīng)用上發(fā)現(xiàn)，部分患者在足量規(guī)范化應(yīng)用氯吡格雷情況下，對氯吡格雷存在低反應(yīng)甚至無反應(yīng)情況，進而增加心血管不良事件發(fā)生，稱之為“氯吡格雷抵抗”，但現(xiàn)研究階段對氯吡格雷抵抗定義及機制暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，本文就氯吡格雷抵抗及其相關(guān)發(fā)生機制進行簡要綜述。

1.氯吡格雷作用機制

氯吡格雷是一種無活性前體的二代噻吩吡啶藥物，口服給藥進入胃腸道的15%經(jīng)CYP 氧化，在肝臟細(xì)胞色素P450 經(jīng)過多種酶（以CYP2C19 為主）兩部氧化代謝過程轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詮?fù)合物。選擇性、不可逆性與二磷酸腺苷ADP 上的P2Y12 受體結(jié)合（由 P2RY12 基因編碼）[1]，阻止ADP對AC（腺苷酸環(huán)化酶）的抑制作用，促進以cAMP 為依賴、PGE1(前列腺素E1)刺激的VASP（血管擴張磷酸蛋白）磷酸化，抑制ADP 介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa（ITGA2、ITGB3 基因編碼）復(fù)合物活化，從而抑制血小板聚集，發(fā)揮抗血小板作用[2]。

2.氯吡格雷抵抗

大多數(shù)學(xué)者支持臨床氯吡格雷抵抗，即臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化氯吡格雷治療后患者仍有不良心腦血管意外情況發(fā)生和根據(jù)檢測血小板聚集功能予以定義[3]。Muller 認(rèn)為反應(yīng)不全者：10%＜MAR 較基線值＜29%；氯吡格雷抵抗者：MAR 較基線值＜10%。Bliden 表示血小板聚集率（MAR）＞70%即為氯吡格雷抵抗。Gurbel 結(jié)果示最大MAR 值與氯吡格雷基礎(chǔ)值相差＞10%定義為氯吡格雷抵抗。Barragan 證實在任何治療時間窗內(nèi)，血小板活性均高至50%。由于不同檢測方法導(dǎo)致無法統(tǒng)一定義氯吡格雷抵抗[4]，大多數(shù)學(xué)者仍僅憑經(jīng)驗性評估并治療。

3.CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗

CYP2C19 作為細(xì)胞色素P450 酶家族的重要成員，主要存在于肝臟細(xì)胞內(nèi),由于其基因突變導(dǎo)致不同亞型基因形成，導(dǎo)致存在顯著個體差異性。主要以CYP2C19*17、CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3 出現(xiàn)頻率最高。CYP2C19*17 等位基因突變，屬于超強代謝型；CYP2C19*1 編碼正常酶活性，屬于強代謝型；CYP2C19*2 等位基因突變，屬于慢代謝型。CYP2C19*3 基因突變是同屬慢代謝型[5]。亞洲人群中普遍為CYP2C19*2 和CYP2C19*3兩種慢代謝基因型，發(fā)生率約為13%～23%。

Hulot 研究發(fā)現(xiàn)攜帶CYP2C19*2 基因的患者更易引起血小板聚集，導(dǎo)致不良血栓事件發(fā)生。Wallentin 表明,由于CYP2C19*2 和CYP2C19*3 基因突變導(dǎo)致其產(chǎn)生酶代謝產(chǎn)物活性降低，增加血小板活性，影響抗血小板聚集作用，Simon 研究發(fā)現(xiàn)，攜帶任意兩個CYP2C19 功能缺失等位基因的患者，PCI 術(shù)后治療患者發(fā)生不良心血管事件概率增加3.58 倍。以上研究均表明,CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗機制密切相關(guān)。

但是也有相關(guān)研究表明，CYP2C19 基因多態(tài)性對氯吡格雷代謝無顯著影響，Mustapha 研究表明CYP2C19 基因型對入選患者血小板反應(yīng)性無明顯關(guān)聯(lián)。Baue 研究結(jié)果示，CYP2C19 基因多態(tài)性未對氯吡格雷臨床療效有實質(zhì)性影響?，F(xiàn)CYP2C19 基因型檢測手段及血小板功能檢測已廣泛普及，我們需要更多數(shù)據(jù)分析證明CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗是否關(guān)聯(lián)及其具體相關(guān)機制。

4.改善氯吡格雷抵抗措施

4.1 改善一般因素

臨床醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格依照指南規(guī)律足量用藥，還應(yīng)減少其他可能影響氯吡格雷抵抗的高危因素如：高血壓、糖尿病、肥胖、體內(nèi)激素紊亂等[6]。

4.2 增加氯吡格雷劑量

Gurbel 對接受冠狀動脈支架術(shù)后病人隨機予300mg 和600mg 氯吡格雷進行研究，發(fā)現(xiàn)600mg 氯吡格雷有更強的血小板抑制作用。在ISAR CHOICE 實驗研究中，300mg、600mg 和900mg劑量中，服用600mg 劑量者血小板抑制作用更強大。但900mg 劑量組因腸吸收處于瓶頸期限制吸收，對血小板抑制作用未見進一步增強。臨床醫(yī)生應(yīng)在合理情況下增加用藥劑量[7]。

4.3 調(diào)整抗血小板用藥

對于氯吡格雷反應(yīng)不佳者，可更換其他抗血小板藥物如替格瑞洛或普拉格雷。替格瑞洛是一種環(huán)戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物，可逆性與血小板P2Y12 ADP 受體相互作用，抑制血小板聚集，起到抗血小板作用[8]。Guebel 研究表明患者使用維持劑量替格瑞洛與吡格雷相比，替格瑞洛組有更強血小板抑制作用。

普拉格雷是一種新型口服噻吩吡啶類藥物，其活性代謝物不可逆抑制P2Y12 二磷酸腺苷受體，起到抗血小板作用[9]。而Wiviott 研究發(fā)現(xiàn)，負(fù)荷劑量普拉格雷比負(fù)荷劑量氯吡格雷有更強的血小板抑制作用。

4.4 避免使用經(jīng)CYP2C19 代謝相關(guān)藥物

使用抗血小板藥物治療冠心病的同時，部分患者聯(lián)合使用PPI 制劑預(yù)防消化道疾病發(fā)生，藥理學(xué)研究表明此類藥物在肝臟經(jīng)過CYP2C19 和CYP3A4 酶催化可完全代謝。導(dǎo)致氯吡格雷與其二者競爭相同代謝途徑而存在不良藥物相互作用，導(dǎo)致氯吡格雷藥效下降[10]。

Gilard 試驗發(fā)現(xiàn)，奧美拉唑的使用明顯增加不良心血管發(fā)生事件概率。臨床醫(yī)生可改用藥物相互作用較輕的藥物如泮托拉唑或蘭索拉唑。

5.小結(jié)

綜上所述，關(guān)于CYP2C19 基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗研究眾說紛紜，我國現(xiàn)有研究尚不夠，仍需進一步臨床研究。但現(xiàn)階段關(guān)于CYP2C19 基因型檢測及測定血小板功能項目在大型醫(yī)院廣泛普及，這對氯吡格雷個體化應(yīng)用治療有更好的幫助，發(fā)現(xiàn)存在氯吡格雷低反應(yīng)或無反應(yīng)患者，可以通過增加藥物劑量或更換抗血小板藥物等辦法改善。這對改善患者預(yù)后、提高患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量有著重大意義。