李漢初 林瑋婷 林志良

（1 澳門仁伯爵綜合醫(yī)院腫瘤科 澳門 999078）

（2 澳門仁伯爵綜合醫(yī)院麻醉科 澳門 999078）

伊立替康是DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶I（TOPO I）抑制劑[1]，一種應(yīng)用在多種晚期腫瘤的細(xì)胞毒性藥物，伊立替康的毒性主要包括嚴(yán)重的腹瀉，骨髓抑制，及其他不良副作用包括惡心嘔吐，脫發(fā)，急性乙酰膽堿能綜合征等。

1.資料與方法

1.1 病例資料

55 歲，女性，于2001 年診斷卵巢癌Ⅲ期，經(jīng)多次腫瘤減積術(shù)及曾接受多線化學(xué)/標(biāo)靶治療，包括卡鉑、順鉑、奧沙利鉑、卡培他濱、紫杉醇、多西紫杉醇、培美曲塞、貝伐單抗、奧拉帕尼、依托泊苷、表柔比星、Liposome doxorubicin 及其他內(nèi)分泌治療。于2019 年11 月 CT 發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展（Progressive Disease，PD）。身高153 cm，體質(zhì)量49 kg，體表面積1.46，PS 評分1 分，疼痛評分0 分。改行下一線伊立替康單藥治療，于接受第一周期伊立替康200mg/m2IV D1/21days 后第5 天，患者出現(xiàn)頻繁嘔吐及腹瀉，無發(fā)熱，無伴腹痛、便血。血報告提示嚴(yán)重電解亂紊亂，急性腎功能不全，粒細(xì)胞缺乏癥，大便細(xì)菌培養(yǎng)、常規(guī)病毒測試和C.difficile toxin B gene PCR 測試均陰性。

1.2 治療經(jīng)過

未次化療后第5 天開始出現(xiàn)腹瀉，無腹痛，無便血，無發(fā)熱，無出血征，粒細(xì)胞減少癥IV 級，予粒細(xì)胞集落刺激因子及預(yù)防性抗生素及對癥支持治療，治療后1 天腹瀉加重，水樣便，10 ～20 次/天，伴嚴(yán)重電解亂紊亂（低納、低鉀、低鈣、低磷及低鎂血癥），予補(bǔ)液及電解質(zhì)治療，洛呱丁胺4 毫克口服，其后每4 小時2 毫克，第2 天癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)，予奧曲肽0.1毫克每8 小時皮下注射一次，水樣腹瀉次數(shù)減至每天7 次，腎功能明顯改善，第4 天增加奧曲肽至0.15 毫克及第5 天增至0.2毫克，第6 天血小板減至30×109/L 不伴出血征象，予密切觀察，第8 天出現(xiàn)癥狀性貧血Hb7.3g/L，2 個單位紅細(xì)胞靜脈輸注，其后血紅蛋白回升，癥狀緩解，于第9 天因腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)而緩緩遞減奧曲肽劑量，第13 天因停止大便多于12 小時而完全停用相關(guān)藥物，觀察1 天后出院。

2.討論

2.1 腹瀉原因分析

患者水樣腹瀉，不伴腹痛、發(fā)熱，無便血，大便細(xì)菌培養(yǎng)、常規(guī)病毒測試和C. difficile toxin B gene PCR 測驗(yàn)均陰性，感染性腹瀉基本排除。

伊立替康相關(guān)性性腹瀉包括急性乙酰膽堿能綜合征和遲發(fā)性腹瀉。化療前曾予阿托品預(yù)防，化療過程并無異常，腹瀉發(fā)生于化療24 小時后，急性乙酰膽堿能綜合征基本排除，本癥于接受伊立替康后第5 天出現(xiàn)腹瀉且進(jìn)行性加重，對癥治療無效，根據(jù)用藥及發(fā)病時間推段，按Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）V 5.0 版本，本例很可能是伊立替康相關(guān)的遲發(fā)性腹瀉、Ⅳ級。

2.2 伊立替康引起遲發(fā)性腹瀉的機(jī)制

伊立替康引起遲發(fā)性腹瀉與其代謝產(chǎn)物SN-38（7- 乙基-10- 羥基喜樹堿）有關(guān)[2]，其中腸道內(nèi)的酶使C11 轉(zhuǎn)化成SN-38，經(jīng)過肝臟尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT1A1）轉(zhuǎn)化為無活性的SN-38G，其原型及代謝產(chǎn)物再次排入腸道形成肝腸循環(huán)，使SN-38 在腸道的不斷累積。有報導(dǎo)[3]指SN-38 在腸內(nèi)的濃度及其與腸道上皮接觸的時間是導(dǎo)致遲發(fā)性腹瀉的關(guān)鍵，最終引發(fā)腸的結(jié)構(gòu)和功能的障礙。其病理生理為腸內(nèi)隱窩細(xì)胞調(diào)亡，腸上皮絨毛脫落，以致腸上皮吸收減少，同時腸腔滲透性增加，加上分泌增加，大量水和電解質(zhì)在腸腔之中，最終導(dǎo)致腹瀉[4]。繼而內(nèi)環(huán)境變化，或使菌群失調(diào)，從而腹瀉加重。

2.3 遲發(fā)性腹瀉的藥理學(xué)機(jī)制

對于UGT1A1 基因多態(tài)性與伊立替康相關(guān)的嚴(yán)重腹瀉是否相關(guān)報導(dǎo)并不完全一致[5]。最近多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，含6TA repeat（UGT1A1*1 allele，wild type）和7TA repeats（UGT1A1*28 allele，mutant）基因多態(tài)性與嚴(yán)重腹瀉發(fā)生風(fēng)險存在顯著的關(guān)系，其中攜帶TA7 ／TA7 基因型接受伊立替康化療后發(fā)生腹瀉的風(fēng)險更高。中等以上劑量伊立替康更容易發(fā)生嚴(yán)重腹瀉，而低劑量（＜125mg/m2）中并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[8]。而上述患者并未進(jìn)行UGT1A1 基因檢測。

2.4 伊立替康相關(guān)遲發(fā)性腹瀉的治療

伊立替康相關(guān)遲發(fā)性腹瀉的治療主要考慮：減少SN-38 吸收，減少胃腸分泌，減少腸腔蠕動，增加水、電解質(zhì)的攝入及吸收；調(diào)節(jié)腸道菌群等。本癥于化療后第5 天出現(xiàn)腹瀉，對癥治療無效，第6 天予洛呱丁胺一線治療1 天未見明顯好轉(zhuǎn)。在預(yù)防化療相關(guān)腹瀉的研究中[9]，化療患者被分配接受30 ～40mg 長效奧曲肽治療。于化療周期前給予首次注射，第二次注射與化療周期同步，發(fā)現(xiàn)給予長效奧曲肽預(yù)防性治療的患者中，56%腹瀉的次數(shù)減少，腹瀉相關(guān)的醫(yī)療就診同樣減少。另一研究指出[10]，給予預(yù)防性長效奧曲肽，預(yù)防組出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉的比率明顯降低27%，且無3、4 級個案。該病例于洛呱丁胺治療無效后加用奧腆肽，并慢慢上調(diào)劑量，于第9 天癥狀明顯緩解遞減奧腆肽劑量，第13 天停用相關(guān)藥物，觀察1 天后離院。

3.總結(jié)

伊立替康己廣泛應(yīng)用在多種腫瘤的治療上，腸毒性限制其有效應(yīng)用，而伊立替康相關(guān)的遲發(fā)性腹瀉與UGT1A1 基因多態(tài)性一定的關(guān)聯(lián)性。奧曲肽對預(yù)防伊立替康相關(guān)的遲發(fā)性腹瀉有一定療效。對于嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉的治療，本案例亦見良好的效果。如發(fā)生伊立替康相關(guān)的嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉，應(yīng)及早應(yīng)用奧曲肽治療。