通腑清肺湯聯(lián)合西藥治療多重耐藥銅綠假單胞菌相關性肺炎臨床觀察

周衛(wèi)軍 李宇青 肖 磊

（江蘇省張家港市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇 張家港 215600）

銅綠假單胞菌是假單胞菌屬中主要種類之一，亦是院內(nèi)獲得性感染常見條件致病菌；其具有易變異、易定植及多耐藥等特點[1-2]。隨著以碳青霉烯類為代表抗菌藥物大量使用，多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）菌株數(shù)量呈持續(xù)增多趨勢，甚至出現(xiàn)廣泛耐藥銅綠假單胞菌[3]；同時初始經(jīng)驗性抗菌藥物應用、侵入性操作及免疫功能低下等問題使得MDR-PA所致醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)生率顯著提高，嚴重威脅生命安全[4]。多重耐藥菌肺炎盡管病位在肺，但隨著炎癥反應進展、長期臥床等影響，使得相當部分患者出現(xiàn)不同程度的胃腸功能異常，如嘔吐、便秘、胃潴留及腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受，與“肺與大腸相表里”理論相符，即肺氣肅降導致大腸傳導受阻[5]?；谝陨侠碚?，筆者采用通腑清肺湯輔助治療MDR-PA相關性肺炎，總體療效良好?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：符合醫(yī)院獲得性肺炎西醫(yī)診斷標準[6]；銅綠假單胞菌培養(yǎng)證實存在多重耐藥；符合痰熱壅肺辨證診斷標準[7]；年齡18～75周歲；研究方案符合《赫爾辛基宣言》要求，且患者及家屬知情同意。排除標準：過敏體質(zhì)者；精神系統(tǒng)疾病者；嚴重肝腎功能障礙者；全身嚴重感染難以控制者；長期使用免疫抑制劑或激素者；臨床資料不全。

1.2 臨床資料 選取本院2013年6月至2019年6月收治MDR-PA相關性肺炎患者共90例，按照隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組各45例。對照組男性21例，女性24例；平均年齡（52.94±6.70）歲；抗菌藥物使用平均時間（14.55±3.91）d；平均序貫器官衰竭評分（SOFA）（6.42±1.70）分；合并冠心病13例，糖尿病10例，呼吸系統(tǒng)慢性疾病21例，惡性腫瘤8例。觀察組男性19例，女性26例；平均年齡（53.47±6.96）歲；抗菌藥物使用平均時間（14.30±3.78）d；平均 SOFA 評分（6.35±1.66）分；合并冠心病15例，糖尿病13例，呼吸系統(tǒng)慢性疾病18例，惡性腫瘤10例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組均給予機械通氣、支氣管肺泡灌洗、糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及營養(yǎng)支持等對癥干預。其中對照組給予單純西藥治療，包括美羅培南（上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準字H20093465）1.0 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日3次；依替米星（常州方圓制藥有限公司，國藥準字20020128）0.3 g加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；同時根據(jù)病原學培養(yǎng)和藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌藥物種類。觀察組則在此基礎上加用通腑清肺湯：黃芩15 g，桑白皮15 g，法半夏15 g，茯苓15 g，葶藶子15 g，瓜蔞仁12 g，陳皮 12 g，浙貝母 12 g，枳殼 10 g，山梔子 10 g，知母10 g，厚樸10 g，膽南星6 g，甘草6 g，生大黃6 g（后下）。由本院煎藥室煎制，每次200 mL，早晚各2次口服、經(jīng)鼻胃管或鼻腸管飼入；兩組療程均為10 d。

1.4 觀察指標 1）療程結(jié)束后記錄痰菌培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌例數(shù)，計算細菌清除率；2）病情嚴重程度評價采用急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分、臨床肺部感染評分（CPIS）；3）白細胞計數(shù)（WBC）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）水平檢測采用貝克曼AU300型全自動生化分析儀；4）CD3+亞群、CD4+亞群及CD8+亞群水平檢測采用美國Beckman-Coulter公司EPICS XL流式細胞儀，計算CD4+/CD8+值。

1.5 療效標準 參考文獻[7]擬定。痊愈：臨床癥狀及陽性體征消失，WBC計數(shù)恢復至正常范圍，病原學檢查陰性。顯效：臨床癥狀及陽性體征消失和WBC計數(shù)中任2項恢復正常，病原學檢查陰性。進步：臨床癥狀及陽性體征消失和WBC計數(shù)中任1項恢復正常，病原學檢查陽性。無效：未達上述標準。

1.6 統(tǒng)計學處理 應用SPSS20.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（）表示，采用t檢驗和χ2檢驗；檢驗水準為α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組綜合療效比較 見表1。觀察組綜合療效顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組綜合療效比較（n）

2.2 兩組細菌清除率比較 對照組和觀察組細菌清除率分別為26.67%（12/45），77.78%（35/45）；觀察組細菌清除率顯著高于對照組（P＜0.05）。

2.3 兩組治療前后APACHEⅡ評分和CPIS評分比較 見表2。觀察組治療后APACHEⅡ評分和CPIS評分均顯著低于對照組及本組治療前（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評分和CPIS評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后APACHEⅡ評分和CPIS評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后10 d治療前治療后10 d APACHEⅡ評分24.93±5.62 13.93±2.37*△24.69±5.37 16.76±3.60*CPIS評分9.52±1.69 4.02±0.88*△9.37±1.56 5.26±1.41*

2.4 兩組治療前后WBC、CRP及PCT水平比較 見表3。觀察組治療WBC計數(shù)、CRP及PCT水平均顯著低于對照組及本組治療前（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后WBC計數(shù)、CRP及PCT水平比較（±s）

表3 兩組治療前后WBC計數(shù)、CRP及PCT水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后10 d治療前治療后10 d WBC（×109/L）15.98±3.52 8.83±1.28*△16.75±3.78 10.32±1.94*CRP（mg/L）82.65±8.40 13.91±2.64*△81.17±7.96 22.48±4.02*PCT（ng/mL）1.05±0.21 0.07±0.03*△1.09±0.23 0.15±0.03*

2.5 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較 見表4。觀察組治療CD3+亞群、CD4+亞群及CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組及本組治療前（P＜0.05），而CD8+亞群水平則顯著低于對照組及本組治療前（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

表4 兩組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較（±s）

組別觀察組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后10 d治療前治療后10 d CD3+60.35±3.22 73.38±4.26*△59.43±3.06 61.43±3.45 CD4+25.13±1.29 41.23±2.28*△24.98±1.22 25.56±1.61 CD8+32.70±1.07 28.40±1.29*△32.58±1.03 31.23±1.56 CD4+/CD8+0.83±0.15 1.30±0.29*△0.80±0.12 0.86±0.17

3 討 論

銅綠假單胞菌是一類非發(fā)酵革蘭陰性桿菌，因其表面可形成生物膜，包括外膜蛋白改變或缺失、藥物作用靶點改變及耐藥酶形成在內(nèi)多種改變均可誘發(fā)銅綠假單胞菌耐藥[8]。目前指南建議對于存在銅綠假單胞菌感染重癥患者，應在常規(guī)藥敏實驗基礎上采用聯(lián)合抗菌方案，如β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類[9]。本次研究采用抗菌藥物方案為美羅培南+依替米星；其中美羅培南能夠通過抑制細菌細胞壁的合成而對多重耐藥銅綠假單胞菌產(chǎn)生抗菌作用[10]；而依替米星則是目前抗菌活性較強的氨基糖苷類藥物，能夠針對性干擾細菌RNA轉(zhuǎn)錄表達，有效殺滅銅綠假單胞菌；有報道證實，氨基糖苷類藥物抑殺銅綠假單胞菌敏感性可達70%以上[11]。美羅培南與氨基糖苷類藥物合用可產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用。

MDR-PA相關性肺炎中醫(yī)并無特定名稱，多將其歸于“風溫肺熱”范疇；其好發(fā)于年老體弱、存在多種基礎疾病、長期臥床及免疫功能低下人群[12]；以上人群因正氣虧虛，臟腑失調(diào)，易外感溫熱或風溫邪毒，侵襲肺臟，煉液化痰，毒邪、痰濁搏結(jié)，日久則致痰熱壅盛，肺氣失之宣肅而發(fā)為本病[13-14]；同時肺與大腸相表里，肺失宣肅則易腑氣難通發(fā)為胃腸道癥狀[15]。故筆者認為MDR-PA相關性肺炎基本病機為痰熱壅肺、腑氣難通，故在清熱宣肺同時還應注重通腑泄熱，以使腑氣通暢促肺臟恢復。

通腑清肺湯由清氣化痰丸與小承氣湯化裁擬定，其中膽南星、浙貝母可清熱化痰，祛肺之壅閉；黃芩、梔子及桑白皮可降肺化痰清熱；瓜蔞仁可導痰降熱；枳殼、陳皮可化痰降氣；茯苓、法半夏可健脾益氣、滲濕宣肺；大黃可瀉熱涼血、通便解毒；厚樸、枳殼可行氣消痞，以上諸藥合用，清熱則痰消，氣順則火降，熱瀉則腑通，故諸癥皆除。中醫(yī)藥理學研究證實，梔子苷可干擾銅綠假單胞菌生物膜形成，抑制蛋白酶和綠膿菌素分泌，并有助于提高抗菌藥物敏感性[16]；黃芩素具有抑制銅綠假單胞菌生物膜形成和細菌黏附生長雙重作用[17]；而膽南星皂苷則能夠通過影響細胞分裂有效抑殺銅綠假單胞菌，同時降低依替米星和美羅培南有效抑殺菌濃度[18]。

本次研究結(jié)果中，觀察組綜合療效和細菌清除率均顯著優(yōu)于對照組；觀察組治療后APACHEⅡ評分、CPIS評分、WBC計數(shù)、CRP及PCT水平均顯著優(yōu)于對照組及本組治療前，表明通腑清肺湯輔助用于MDRPA相關性肺炎治療在改善總體病情，縮短臨床病程方面具有優(yōu)勢。同時觀察組治療后CD3+亞群、CD4+亞群及CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組及本組治療前，而CD8+水平則顯著低于對照組及本組治療前，則表明MDR-PA相關性肺炎患者在西醫(yī)藥物治療基礎上加用通腑清肺湯有助于改善機體細胞免疫功能，筆者認為這可能是該方案療效更佳關鍵機制所在。已有研究顯示[19]，MDR-PA形成除與抗菌藥物不合理使用有關外，機體免疫力低下亦是重要誘發(fā)因素。CD4+T淋巴細胞是細胞免疫應答關鍵反應細胞，而CD8+T淋巴細胞則是人體內(nèi)主要抑制性T淋巴細胞，可對CD4+T淋巴細胞發(fā)揮細胞毒損傷效應[20]；CD4+/CD8+水平已被證實與肺炎病情嚴重程度及預后密切相關[21]。

綜上所述，通腑清肺湯聯(lián)合西醫(yī)藥物治療MDRPA相關性肺炎能夠顯著控制病情進展，提高病原菌清除率，縮短臨床病程，降低機體感染水平，并有助于促進細胞免疫功能恢復。