祁 冰， 張桂信， 趙 亮， 尚 東

1 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合普外科， 遼寧 大連 116011; 2 遼寧省膽胰疾病中西醫(yī)結(jié)合治療中心，遼寧 大連 116011

膽胰腫瘤，主要包括膽總管癌、肝門(mén)部膽管癌、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、膽囊癌、胰腺癌，是一類(lèi)預(yù)后較差的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。該類(lèi)疾病早期診斷困難，大多數(shù)患者確診時(shí)已無(wú)手術(shù)根治性切除的機(jī)會(huì)，且放療、化療等效果亦令人失望，患者晚期存活率及生活質(zhì)量均明顯下降，故這類(lèi)患者的臨床診斷和治療一直是亟待解決的問(wèn)題[1]。

隨著微創(chuàng)外科技術(shù)的不斷發(fā)展和內(nèi)鏡設(shè)備的不斷進(jìn)步，目前大部分膽胰腫瘤可以采用微創(chuàng)手段得到診斷和治療。大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合膽胰疾病治療中心總結(jié)多年的膽胰腫瘤治療成功經(jīng)驗(yàn)，學(xué)科帶頭人尚東教授提出了膽胰腫瘤微創(chuàng)治療的SELECT理念(SpyGlass+ERCP+Laparoscopy+EUS+Choledoscopy+Traditional Chinese medicine, SELECT)，即依據(jù)膽胰腫瘤是否可以切除以及腫瘤的具體位置，以膽胰子鏡(SpyGlass)、經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)、腹腔鏡、超聲內(nèi)鏡(EUS)、膽道鏡等多鏡聯(lián)合診療方式為主，結(jié)合圍手術(shù)期的中醫(yī)藥治療，采用SELECT中西醫(yī)結(jié)合微創(chuàng)的治療理念，實(shí)現(xiàn)膽胰腫瘤系統(tǒng)診治的微創(chuàng)化、多元化、個(gè)體化。

1 膽胰腫瘤的診斷

1.1 ERCP聯(lián)合SpyGlass診斷 ERCP對(duì)膽道胰腺腫瘤的診斷和鑒別診斷具有一定的幫助，但因內(nèi)鏡不能直接進(jìn)入膽道和胰管內(nèi)，無(wú)法直視觀(guān)察膽胰管情況，故ERCP有其局限性。自2015年以來(lái)，隨著膽胰子鏡直視化系統(tǒng)(SpyGlass direct-visualization system,SpyGlass DS)的問(wèn)世，彌補(bǔ)了ERCP診治過(guò)程中的不足，同時(shí)也為膽胰腫瘤疾病的診治提供了新的方法。

SpyGlass DS具有很多優(yōu)勢(shì)，如方便單人操作、電子鏡成像清楚和獨(dú)立的沖洗通道等[2]。其操作需要依賴(lài)于十二指腸鏡，行SpyGlass檢查前，先行ERCP造影，若發(fā)現(xiàn)膽胰管狹窄或?qū)Ч軆?nèi)存在病變，并可疑為惡性腫瘤，可先予以?xún)?nèi)鏡下乳頭括約肌切開(kāi)術(shù)(EST)或內(nèi)鏡下乳頭球囊擴(kuò)張術(shù)(EPBD)治療，使外徑為3.3 mm的SpyGlass更容易經(jīng)Oddi括約肌進(jìn)入擴(kuò)張的胰管或膽道，以完成對(duì)病變部位的觀(guān)察、細(xì)胞刷檢或鉗夾活檢等[3]。

目前有相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]報(bào)道將SpyGlass DS應(yīng)用于胰腺囊性腫瘤和胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN)的診斷。Arnelo等[5]對(duì)44例影像學(xué)診斷為IPMN且行ERCP和經(jīng)口胰管鏡檢查的患者進(jìn)行單中心、非隨機(jī)探索性研究，其中41例通過(guò)SpyGlass DS進(jìn)入胰管目標(biāo)區(qū)域，3例由于進(jìn)入胰管失敗而排除。88%的患者行細(xì)胞學(xué)檢查，41%行直接組織學(xué)檢查。結(jié)果顯示，17例最終診斷為主胰管型IPMN(MD-IPMN)的患者中，通過(guò)胰管鏡診斷準(zhǔn)確率為76%，影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率亦為76%；9例最終診斷為分支胰管型IPMN(BD-IPMN)的患者中，通過(guò)胰管鏡診斷準(zhǔn)確率為78%，而影像學(xué)診斷準(zhǔn)確率僅為33%。Tanaka等[6]對(duì)1例74歲老年IPMN男性患者行ERCP和SpyGlass DS檢查，術(shù)中取活檢組織，病理學(xué)結(jié)果為高度異形增生細(xì)胞，后患者行胰腺切除術(shù)，術(shù)后標(biāo)本切開(kāi)，呈典型IPMN表現(xiàn)，最終組織病理學(xué)檢查提示非侵襲性IPMN伴中高度異形增生，全胰腺胰管擴(kuò)張，異形增生邊緣均為陰性，所有淋巴結(jié)無(wú)惡變。

由此可見(jiàn)，SpyGlass胰膽管鏡檢查是一種簡(jiǎn)單、安全且對(duì)于胰膽管腫瘤疾病診斷有效的檢查方法，但其仍存在一些不足，如缺乏可視性診斷金標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)后胰腺炎發(fā)生可能及活檢組織獲取量較少等，有待進(jìn)一步改進(jìn)和提高。

1.2 ERCP診斷 影像學(xué)檢查在膽胰系統(tǒng)疾病中具有重要的診斷價(jià)值。超聲診斷膽管疾病方便，但受腸道氣體干擾，診斷敏感度低，且超聲診斷的真實(shí)性與操作者的主觀(guān)能動(dòng)作用及相關(guān)技術(shù)水平密切相關(guān)。CT對(duì)膽胰疾病診斷的敏感度及特異度明顯優(yōu)于超聲，但同樣會(huì)產(chǎn)生假陰性的結(jié)果。磁共振胰膽管造影(MRCP)在臨床上應(yīng)用廣泛，但仍有一定的局限性，其探測(cè)膽胰管異常的能力有限，不能準(zhǔn)確鑒別壺腹部嵌入的結(jié)石與壺腹內(nèi)的病變，對(duì)壺腹病變的早期診斷亦存在一定的局限性。

有文獻(xiàn)[7]回顧性分析了接受ERCP治療的1003例患者，其中175例(17.45%)患者經(jīng)常規(guī)影像學(xué)檢查后未能確定診斷，后應(yīng)用ERCP診斷。鏡下對(duì)可疑乳頭或壺腹腫瘤進(jìn)行局部活檢，動(dòng)態(tài)觀(guān)察胰膽管占位特征、膽胰管造影劑排空情況以及膽胰管擴(kuò)張情況，依據(jù)ERCP診斷結(jié)果采取相應(yīng)的內(nèi)鏡下治療措施。結(jié)果發(fā)現(xiàn)175例經(jīng)ERCP檢查患者，均確定病因和/或定位診斷。

ERCP還具有可以動(dòng)態(tài)觀(guān)察的優(yōu)勢(shì)，尤其在活檢及細(xì)胞學(xué)刷檢過(guò)程中，對(duì)部分膽胰腫瘤患者的診斷有不可替代的作用，但其在操作過(guò)程中仍需要注意以下事項(xiàng)：(1)ERCP操作之前，要參考超聲、CT等其他影像學(xué)檢查結(jié)果，查看膽胰管擴(kuò)張情況、肝功能酶學(xué)或腫瘤標(biāo)志物的變化，充分評(píng)估ERCP診治的指征。(2)ERCP在確診乳頭壺腹癌過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，其可直視病變并能夠進(jìn)行活檢及刷取細(xì)胞獲得病理結(jié)果，同時(shí)可利用活檢鉗從壺腹部深部取得活檢獲得陽(yáng)性結(jié)果。此外，在臨床工作中，應(yīng)用ERCP要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。

1.3 EUS聯(lián)合ERCP診斷 常規(guī)認(rèn)為，對(duì)臨床上疑似胰腺惡性腫瘤的患者，開(kāi)始應(yīng)選擇CT檢查。但CT也有其局限性，包括對(duì)胰腺腺體豐滿(mǎn)、突出或肥大，以及<2 cm的實(shí)質(zhì)占位，CT往往不能得到準(zhǔn)確的診斷，此時(shí)EUS穿刺活檢顯得格外重要[8]。

EUS是近30年來(lái)消化內(nèi)鏡領(lǐng)域最重要的發(fā)明之一。相較于其他影像學(xué)手段，EUS對(duì)實(shí)質(zhì)器官的成像更加清晰。研究[9]證實(shí)，EUS診斷胰腺占位性病變的敏感度高達(dá)98%，較腹部CT、腹部超聲，甚至血管造影等影像學(xué)檢查均具有明顯的優(yōu)勢(shì)，更為強(qiáng)調(diào)的是，其診斷直徑<3 cm腫瘤的敏感度明顯高于CT及超聲。但EUS對(duì)胰腺腫瘤疾病的診斷特異度較低，其對(duì)胰腺癌的陰性預(yù)測(cè)值能否達(dá)到100%仍然有爭(zhēng)議。對(duì)臨床上高度懷疑胰腺惡性腫瘤的患者，即使EUS為陰性，也需讓患者2～3個(gè)月后進(jìn)行復(fù)查，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿性胰腺新生物。若EUS檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性占位，可行超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)(EUS-FNA)進(jìn)行診斷，但臨床診斷中，EUS-FNA仍有陽(yáng)性率不高的情況出現(xiàn)，可以通過(guò)重復(fù)穿刺、多部位穿刺、現(xiàn)場(chǎng)細(xì)胞學(xué)驗(yàn)證等方法提高EUS-FNA陽(yáng)性率。目前臨床取胰腺病理組織時(shí)更多選擇EUS-FNA，究其原因考慮為以下兩個(gè)方面[10]：(1)由于超聲或CT在胰腺病變處穿刺取病理時(shí)獲取的組織量少，診斷比較困難；(2)因EUS-FNA更短的針道、更細(xì)的穿刺針，且通過(guò)胃腸壁獲取病變標(biāo)本，其較超聲-FNA發(fā)生腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低[11]。

2 膽胰腫瘤的治療

2.1 可切除的膽胰腫瘤

2.1.1 單腹腔鏡或腹腔鏡結(jié)合膽道鏡 對(duì)于已經(jīng)確診的膽胰腫瘤，且患者可以耐受全麻手術(shù)，排除手術(shù)禁忌證后，優(yōu)先考慮手術(shù)治療。隨著腔鏡器械的不斷更新、技術(shù)的不斷成熟以及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，許多醫(yī)療中心已將腹腔鏡技術(shù)廣泛應(yīng)用于膽胰腫瘤的根治性手術(shù)切除中。目前腹腔鏡下肝門(mén)部膽管癌根治術(shù)、腔鏡下膽囊癌根治術(shù)、腹腔鏡下胰體尾切除、腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)等已進(jìn)入臨床診治階段，同時(shí)伴隨著日新月異的腹腔鏡器械和術(shù)中導(dǎo)航設(shè)備，腔鏡下膽胰腫瘤切除將更普遍地應(yīng)用于臨床診治，并使更多患者獲益。

2.2 不可切除的膽胰腫瘤

2.2.1 ERCP聯(lián)合射頻消融(RFA) 常見(jiàn)的膽胰腫瘤，如胰腺癌、膽管癌，均屬于病情進(jìn)展快、惡性程度高的腫瘤，在臨床上主要以手術(shù)和放化療治療為主，而手術(shù)切除主要適用于早期腫瘤患者，為鞏固和提高手術(shù)治療效果，術(shù)后常輔以放化療治療。但某些膽胰腫瘤起病隱匿，早期無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，臨床缺乏特異性。同時(shí)，由于膽道解剖空間小，肝門(mén)部膽管位置的特殊性，即使患者可以接受手術(shù)治療，其預(yù)后和生存質(zhì)量也較差[12]。部分中晚期膽胰腫瘤患者合并膽道梗阻，肉眼表現(xiàn)為皮膚、鞏膜黃染，手術(shù)效果欠佳，放化療效果亦不明顯，此時(shí)需要在超聲或介入引導(dǎo)下行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道穿刺引流(percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD)或ERCP行支架置入，目的是為了緩解梗阻性黃疸所致的急性肝損害。雖然PTCD和ERCP引流可以取得良好的引流效果，但腫瘤細(xì)胞仍會(huì)繼續(xù)增殖，梗阻性黃疸會(huì)再次出現(xiàn)。

RFA是利用高頻率射頻波讓病灶局部達(dá)到高溫，產(chǎn)生的熱能使腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)變性，發(fā)生凝固性壞死，進(jìn)而達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞的目的[13]，同時(shí)可以在腫瘤壞死周?chē)纬煞磻?yīng)帶，切斷腫瘤的血供，阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[14]。RFA的大致步驟如下：術(shù)中常規(guī)先行ERCP，對(duì)膽道進(jìn)行造影，明確膽管腫瘤及狹窄的性質(zhì)、位置。造影結(jié)束之后，為方便射頻導(dǎo)管通過(guò)狹窄段，可用擴(kuò)張球囊對(duì)狹窄段進(jìn)行擴(kuò)張，擴(kuò)張到8F以上[15]。然后沿導(dǎo)絲進(jìn)入射頻導(dǎo)管，到達(dá)梗阻部位進(jìn)行RFA。若十二指腸乳頭過(guò)于狹窄，可通過(guò)EST的方法使射頻導(dǎo)管通過(guò)，最后在預(yù)設(shè)的能量和持續(xù)時(shí)間下行RFA。需要注意，消融時(shí)應(yīng)從腫瘤及狹窄部位近端向遠(yuǎn)端消融。若腫瘤所致的狹窄長(zhǎng)度>2.5 cm，可將狹窄進(jìn)行分段消融[16]，且每段之間可相互重疊。射頻結(jié)束取出導(dǎo)管后應(yīng)用取石球囊清理膽管內(nèi)壞死組織，然后放置塑料或金屬支架保證膽道引流通暢。因RFA可導(dǎo)致狹窄段組織脫水、蛋白凝固壞死，以致膽道支架難以越過(guò)狹窄段，故當(dāng)支架置入困難時(shí)，可先行球囊的充分?jǐn)U張[16]。由于RFA具有阻止腫瘤轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)的特點(diǎn)，為直接解決膽道惡性梗阻的問(wèn)題，新近出現(xiàn)ERCP聯(lián)合腔內(nèi)RFA治療惡性膽道梗阻的手術(shù)方式逐漸被接受，其可延長(zhǎng)支架通暢率以及患者的生存時(shí)間、生存率，且并發(fā)癥少，手術(shù)相關(guān)病死率低，可作為治療惡性膽道梗阻一種安全可行的姑息性選擇。

2.2.2 ERCP+SpyGlass+光動(dòng)力治療(photodynamic therapy，PDT) PDT技術(shù)是一種新興的針對(duì)不可切除膽管癌的局部治療方法。其既可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，也可封閉腫瘤血管，提升抗腫瘤免疫作用[17]，最主要的優(yōu)點(diǎn)是不產(chǎn)生繼發(fā)腫瘤，并且可有效殺傷腫瘤干細(xì)胞[18-19]。ERCP在PDT治療過(guò)程中提供了優(yōu)勢(shì)，主要包括膽管癌病變組織的定位、定性和激發(fā)光傳導(dǎo)等方面。Talreja等[20]總結(jié)了ERCP介導(dǎo)PDT治療膽管癌的主要流程：治療前需取得患者知情同意，并進(jìn)行相關(guān)宣教，確保PDT的治療效果，并減少可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；光照前48 h給予一定劑量的光敏劑，借助ERCP通路使用光纖傳導(dǎo)一定波長(zhǎng)的激發(fā)光進(jìn)行治療。PDT治療周期一般為3個(gè)月，圍手術(shù)期使用抗生素預(yù)防感染，如有PDT聯(lián)合支架置入，還需PDT周期間更換支架。有文獻(xiàn)[21]報(bào)道ERCP介導(dǎo)的PDT治療膽管癌安全有效，能夠明顯改善膽管癌患者膽汁淤積癥狀，同時(shí)可降低膽紅素水平[22]，并提高支架的通暢性[23]，進(jìn)而改善患者的生存質(zhì)量[20]，提高膽管癌患者的中位生存期。總體而言，ERCP介導(dǎo)的PDT適用于所有膽管癌類(lèi)型，尤其適用于不可切除的膽管癌，其有望成為一種治療膽管癌的新手段。

2.2.3 ERCP聯(lián)合EUS治療 對(duì)于不可切除膽胰腫瘤而引起的梗阻性黃疸，ERCP是目前引流膽道的非手術(shù)治療方法之一，但ERCP有一定的插管失敗率。

因插管失敗而改行PTCD的患者術(shù)后可能出現(xiàn)膽道出血、膽汁滲漏及膽汁性腹膜炎、水電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡等并發(fā)癥，同時(shí)PTCD成功與否受肝內(nèi)膽管擴(kuò)張程度等因素的直接限制[24]，故需要其他引流膽道的方法。EUS引導(dǎo)下膽道引流術(shù)，常用的術(shù)式包括EUS引導(dǎo)下經(jīng)胃左肝膽管穿刺引流術(shù)、EUS引導(dǎo)下經(jīng)十二指腸膽總管穿刺引流術(shù)、ERCP與EUS會(huì)師術(shù)和EUS引導(dǎo)下順行膽管置管引流術(shù)[25]。

3 圍手術(shù)期中醫(yī)藥治療惡性梗阻性黃疸

梗阻性黃疸，包括良性梗阻性黃疸和惡性梗阻性黃疸，二者在中醫(yī)上屬“黃疸”病范疇，病機(jī)為濕熱瘀阻，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就闡釋了黃疸病診治的理論基礎(chǔ)[26]，繼而張仲景明確了病因病機(jī)和治療原則，指出“瘀熱在里，身必發(fā)黃”“然黃家所得，從濕得之”，創(chuàng)立了退黃名方如茵陳蒿湯、麻黃連翹赤小豆湯、梔子柏皮湯、茵陳五苓散等，臨床應(yīng)用最廣泛的茵陳蒿湯以茵陳為君藥，清熱退黃利濕，梔子清利三焦之濕熱，大黃瀉熱逐瘀、通利大便，三藥合用，使?jié)駸嶂皬亩闩懦?。針?duì)膽胰惡性腫瘤之梗阻性黃疸，《金匱要略》指出“諸黃，腹痛而嘔者，宜柴胡湯”，臨床中若見(jiàn)腹痛、嘔吐劇烈、大便不通之癥，可配合大柴胡湯，方中柴胡配黃芩可解少陽(yáng)邪熱；大黃、枳實(shí)，宗小承氣湯意，攻下熱結(jié)；芍藥斂陰和營(yíng)、柔肝緩急止痛，半夏、生姜和胃降逆，全方共奏和解少陽(yáng)，通下里實(shí)之功[27]。

4 小結(jié)

隨著微創(chuàng)技術(shù)的不斷進(jìn)步和內(nèi)鏡設(shè)備的逐漸研發(fā)，多鏡聯(lián)合微創(chuàng)治療膽胰腫瘤疾病在筆者團(tuán)隊(duì)中廣泛應(yīng)用于臨床診治。筆者團(tuán)隊(duì)在尚東院長(zhǎng)提出的SELECT中西醫(yī)結(jié)合微創(chuàng)理念指導(dǎo)下治療膽胰腫瘤疾病，根據(jù)患者的具體病情，制訂精準(zhǔn)的個(gè)體化方案，選用最優(yōu)化的多鏡組合治療方式來(lái)治療腫瘤疾病。同時(shí)結(jié)合傳統(tǒng)的中醫(yī)藥技術(shù)，采用軟硬鏡結(jié)合、腔內(nèi)外結(jié)合、中西醫(yī)結(jié)合的觀(guān)點(diǎn)，使膽胰腫瘤患者得到最佳最優(yōu)的治療，獲益最大化。

作者貢獻(xiàn)聲明：張桂信負(fù)責(zé)內(nèi)容設(shè)計(jì)；祁冰、趙亮負(fù)責(zé)撰寫(xiě)綜述；尚東負(fù)責(zé)指導(dǎo)撰寫(xiě)并最終定稿。