孫艷（綜述） 張斌（審校）

作者單位：1.青海大學(xué)（810000）2.青海省人民醫(yī)院EICU

高脂血癥（Hyperlipidemia）是急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）常見致病原因，已是被公認(rèn)的，據(jù)報(bào)道其發(fā)病率可高達(dá)10%［1］，是僅次于膽道疾病和酗酒的常見病因［2］。據(jù)報(bào)道［3］，高脂血癥已成為我國(guó)胰腺炎第二大誘因。高脂血癥性胰腺炎（Acute Pancreatitis，HLAP）通常是由甘油三酯（Triglyceride，TG）引起的，TG＞11.3 mmol/L 與AP 的發(fā)生呈正相關(guān)。據(jù)報(bào)道［4］，TG 是器官衰竭，胰腺壞死，急性集聚和死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。必須強(qiáng)調(diào)高甘油三酯血癥（Hypertriglyceridemia，HTG）患者嚴(yán)重程度與患者局部并發(fā)癥概率呈正相關(guān)。

多項(xiàng)研究試圖確定導(dǎo)致AP 的HTG 的臨界值，然而未有確切標(biāo)準(zhǔn)。大多數(shù)專家［5］認(rèn)為TG 多數(shù)專家而未有確切標(biāo)準(zhǔn)的AP 可能是由HTG 引起，TG，由專家而未有確切標(biāo)準(zhǔn)被確認(rèn)為是HLAP。在發(fā)達(dá)國(guó)家，HTG 的人口高達(dá)33%，我國(guó)HLAP 也呈逐漸上升趨勢(shì)。目前尚未建立HLAP 的相關(guān)診療指南。近年來，血液凈化治療已經(jīng)得到廣泛運(yùn)用，且在HLAP 患者中的應(yīng)用更為有效，可能與有效清除炎癥因子和氧化脂蛋白有關(guān)，從根本上解決HTG的進(jìn)展，預(yù)防HLAP 的反復(fù)發(fā)作等。然而，由于樣本量較小、回顧性研究較多、應(yīng)用時(shí)機(jī)的不同、治療費(fèi)用高昂等客觀因素，血液凈化治療的臨床應(yīng)用存在一定爭(zhēng)議，因此需要進(jìn)行更多前瞻性的對(duì)照研究來明確能否為患者帶來更多獲益。

2 HLAP 的發(fā)病機(jī)制

HTG 導(dǎo)致AP 的確切機(jī)制尚未明確?？赡艿臋C(jī)制主要包括：胰腺微循環(huán)障礙、胰酶自身消化、血小板激活、游離脂肪酸的損傷等。多數(shù)公認(rèn)的理論［6］基于動(dòng)物模型，胰腺脂肪酶將過量的TG 代謝為游離脂肪酸，TG 同時(shí)引起胰腺毛細(xì)血管中的高粘度，導(dǎo)致細(xì)胞缺血壞死。基因是發(fā)生HTG 的主要因素，嚴(yán)重的HTG 可能有單基因模式，而輕至中度的HTG 可能具有多基因遺傳［7］。次要因素包括肥胖，酗酒，糖尿病，慢性腎衰竭等。已經(jīng)證明脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase，LPL）是確定 TG 水平的關(guān)鍵酶，LPL 基因缺陷可導(dǎo)致 HTG，I 型 HTG 與 LPL，Apo-AV，Apo-C II，GPIHBP1 和 LMF1 的缺陷密切相關(guān)［8］。

全世界AP 的發(fā)病率是3 發(fā)病率是相關(guān)萬(wàn)，而HTG 引起的AP 的發(fā)病率正在上升，20%的患者伴有全身性炎癥反應(yīng)綜合征、胰腺水腫或壞死、多器官功能衰竭，甚至10%-30%的患者死亡。目前，HLAP 尚無(wú)法根治，且HTG 與疾病預(yù)后和高死亡率相關(guān)［9］。許多研究也得出了TG＞11.3 mmol/L 的患者中SAP 的發(fā)生率高于TG 介于5.65-11.3 mmol/L 之間。據(jù)報(bào)道［10］，TG 升高 1 mmol/L，則 CRP 升高17%，WBC 升高 4.2%，HTG 與 AP 幾乎呈線性相關(guān)。

3 血液凈化治療

降脂治療是預(yù)防和治療HTG 的重要部分［11］。根據(jù)目標(biāo)脂質(zhì)水平降低的進(jìn)一步要求，以及HTG 患者人數(shù)的不斷增加，我們需要新的策略來降低血脂水平。相比于藥物作用起效慢，效果欠佳［12］，血液凈化能夠更好地解決上述困難。關(guān)于相對(duì)較高的治療費(fèi)用，可通過減少治療相對(duì)時(shí)間和相關(guān)并發(fā)癥費(fèi)用來補(bǔ)償。

3.1 血漿置換（Therapeutic plasma exchange，TPE）TPE 采用血漿分離技術(shù)可從循環(huán)中快速去除TG 和乳糜微粒等大分子致病溶質(zhì)，盡可能消除炎性介質(zhì)并阻止進(jìn)一步炎癥風(fēng)暴的發(fā)生和胰腺損傷。TPE 可在數(shù)小時(shí)內(nèi)大幅降低血脂水平，而保守療法需要幾天才能達(dá)到相同的效果。據(jù)報(bào)道［13］，TPE 治療后 TG 降低了 85%，TPE 不僅可以改善HLAP 的預(yù)后，還可以通過去除促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子來降低HLAP 的炎癥反應(yīng)。然而，Bi-TPAI 試驗(yàn)進(jìn)行了分別接受強(qiáng)化胰島素及TPE 治療，以TG 水平降至5.65mmol/L 所需的時(shí)間作為主要終點(diǎn)的研究，試驗(yàn)證明TPE 并不優(yōu)于強(qiáng)化胰島素治療。

3.2 組合式血液凈化治療連續(xù)性血液凈化治療（Continuous Blood Purification Therapy，CBPT）能夠清除中小分子的炎癥介質(zhì)并糾正水電解質(zhì)及酸堿失衡，血液灌流（Hemoperfusion，HP）能夠通過吸附裝置清除中大分子致病溶質(zhì)，兩者結(jié)合對(duì)HLAP 能夠顯示出更顯著的療效，常用于重癥急性胰腺炎（Severe Acute Pancreatitis，SAP）。采用CBPT 和 HP 的 SAP 患 者 的 APACHE II 評(píng) 分 、SOFA 評(píng) 分 、HR、TG 水平以及包括白介素和TNF-包在內(nèi)的細(xì)胞因子水平均有改善。CBPT 治療HLAP 雖然尚有爭(zhēng)議，但在早期SAP 患者不僅出現(xiàn)內(nèi)環(huán)境紊亂，同時(shí)伴有過度炎癥反應(yīng)，許多專家認(rèn)為早期開展CBPT 對(duì)防止病情加重有益。鑒于SAP 患者常合并急性腎功能衰竭、低血壓，CBPT 更加符合人體血流動(dòng)力學(xué)，更有助于容量的穩(wěn)定和內(nèi)環(huán)境的平衡。HLAP 患者接受 TPE 治療至 TG＜5.65 mmol/L，進(jìn)行 CBPT 直至癥狀消失，與僅接受CBPT 比較，序貫治療可改善28 天死亡率，縮短ICU 住院時(shí)間和達(dá)到目標(biāo)血脂水平的時(shí)間。

盡管樣本量小，觀察設(shè)計(jì)可能存在偏倚，但多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了組合式血液凈化治療在AP 中的潛在優(yōu)勢(shì)。

3.3 雙重濾過血漿置換（Double Filtration Plasmapheresis，DFPP）DFPP 是近年來發(fā)展出的TPE 新技術(shù)，利用血漿成分分離器進(jìn)一步分離患者血漿中相對(duì)分子質(zhì)量大于白蛋白的致病因子并丟棄，并將含有大量白蛋白的血漿成分回輸至體內(nèi)，需要的血漿量?jī)H為TPE 的10%-15%，還可使用白蛋白進(jìn)行替代。經(jīng)分析，DFPP 能夠有效清除SAA1、氧化修飾后的ApoC1 信號(hào)，且在DFPP 廢棄濾液中能夠檢測(cè)到，而上述信號(hào)被證明提示HLAP 處于活動(dòng)期。

據(jù)報(bào)道，1 次 DFPP 治療 TG 有效減少 89.09%，接受預(yù)防性DFPP 者無(wú)AP 復(fù)發(fā)，而對(duì)照組則有50%復(fù)發(fā)。長(zhǎng)期DFPP 治療，HTG 相關(guān)的胰腺或心血管并發(fā)癥的年發(fā)生率從1.4%降至0。

綜上所述，各種血液凈化方式各有優(yōu)缺點(diǎn)。PE 操作相對(duì)簡(jiǎn)單，需補(bǔ)充大量血漿，可能在血漿無(wú)法保障的醫(yī)院難以開展；CBPT 能夠保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，對(duì)機(jī)體循環(huán)影響相對(duì)較小，然而治療時(shí)間較長(zhǎng)，增加了相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生；HP 能夠清除中大分子致病溶質(zhì)；DFPP 補(bǔ)充血漿量少，TG 的下降率顯著高于PE，但操作相對(duì)復(fù)雜。盡管血液凈化在快速降低TG 方面似乎更有效，但并非沒有副作用。血漿輸注可能導(dǎo)致感染和過敏反應(yīng)的發(fā)生。此外，需要置入中心靜脈通路，容易引起出血，血管損傷和血栓形成。雖然風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在，但不良反應(yīng)的發(fā)生率較低。因此，開始治療前應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，相關(guān)研究多為小樣本的病例報(bào)告或回顧性研究，前瞻性研究非常少，仍需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估血液凈化治療在HLAP 中的有效性。因此無(wú)法就起始點(diǎn)或終點(diǎn)提出具體建議，但似乎應(yīng)盡早啟動(dòng)HLAP 患者的血液凈化治療以阻止胰腺組織進(jìn)一步的炎癥和壞死。多數(shù)研究將TG＜5.65 mmol/L 作為治療終點(diǎn)。嚴(yán)重HLAP 且APACHE IIol 分的患者由于其死亡率極高更應(yīng)考慮盡早應(yīng)用。推薦白蛋白作為外源性血漿的替代液，以避免與血漿輸注相關(guān)并發(fā)癥，關(guān)于治療終點(diǎn)尚無(wú)共識(shí)，應(yīng)根據(jù)患者具體情況調(diào)整治療，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化、個(gè)性化治療。

近年來筆者所在單位采用單獨(dú)或組合式血液凈化治療HLAP 取得了良好效果，其中DFPP 治療降低HTG 效果最佳，且DFPP 治療高脂血癥具有以下優(yōu)勢(shì)：1.選擇性強(qiáng)，保留了血漿中的有用成分如白蛋白、凝血因子等；2.丟棄血漿少，治療血漿處理量多，可以清除更多TG；3.需要外源性血漿量更少，減少相關(guān)疾病的傳播及輸血反應(yīng)。血液凈化治療所帶來的益處是不可忽視的，血液凈化治療AP是一種新的趨勢(shì)所向，但仍需要更加標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的研究來進(jìn)一步的明確效果。