王敬毅，劉奎，崔興，崔思遠(yuǎn)，徐瑞榮

（山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 血液科，山東 濟(jì)南）

0 引言

高危難治白血病臨床上表現(xiàn)為對常規(guī)化療藥物不敏感、緩解率低，短期內(nèi)復(fù)發(fā)并轉(zhuǎn)化為難治性白血病[1-2]。異基因造血干細(xì)胞移植仍然是唯一可以使高危難治白血病患者獲得長期生存的方法[3-4]。本研究通過對高危難治急性白血病骨髓移植預(yù)處理方案的改良方案與常規(guī)方案的Meta分析做比較。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料檢索

通過計(jì)算機(jī)檢索相關(guān)參考文獻(xiàn)。

1.2 主要評價(jià)結(jié)果

疾病復(fù)發(fā)率；總生存期（OS）定義指移植后到死亡或隨訪結(jié)束時(shí)總的生存時(shí)間；治療相關(guān)死亡率（TRM）定義為由于治療原因引起的，且與疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)無關(guān)的死亡（如治療后低細(xì)胞期發(fā)生的肺部感染、顱內(nèi)出血引起的死亡；移植物抗宿主疾病引起的死亡等）。

1.3 數(shù)據(jù)提取及分析

Meta分析利用Review Manager 5.0軟件完成。將入選文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)錄入計(jì)算機(jī)，匯總到數(shù)據(jù)提取表單中，數(shù)據(jù)收集內(nèi)容包括該研究的名稱、時(shí)間、入選病人的基本特征、干預(yù)措施比較方法及結(jié)果。治療效果的合并效應(yīng)評價(jià)利用比之比（OR,Odds Ratio）和95%可信區(qū)間（95% Confidence Intervals,CIs），采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，利用森林圖直觀表達(dá)合并后的結(jié)果。

1.4 異質(zhì)性分析

本Meta分析的異質(zhì)性檢驗(yàn)包括χ2檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量計(jì)算的方法。χ2檢驗(yàn)：檢驗(yàn)原始假設(shè)為各項(xiàng)研究間具有同質(zhì)性，當(dāng)P＜0.1時(shí)，各項(xiàng)研究間具有異質(zhì)性；P＞0.1時(shí)，則異質(zhì)性不明顯，具有較好的同質(zhì)性。定量檢測選擇采用I2統(tǒng)計(jì)量計(jì)算的方法，如果I2統(tǒng)計(jì)量＞50%時(shí)認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)，利用敏感性分析評價(jià)各研究結(jié)果對異質(zhì)性的影響從而分析異質(zhì)性的來源，例如患者基本情況、移植種類、干預(yù)措施、結(jié)果計(jì)算方式等。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)研究/選擇

通過檢索后經(jīng)過篩選共獲得文章200篇，通過查看摘要依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)關(guān)聯(lián)性，研究指標(biāo)，重復(fù)性方面進(jìn)行文獻(xiàn)初篩排除文章177篇，得到23篇文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)讀全文，共排除17篇，最終得到文獻(xiàn)6篇，共收集病例658例。

2.2 患者基本情況及移植特征

Meta分析共包含658例高危難治白血病患者，診斷介紹：其中 AML 427例（65%），ALL 186例（28%），MDS 33例（5%），其他（2%）：HAL 3例，CML 4例，NHL（Ⅳ期）5例。性別：男373例（57%），女285例（43%）；干細(xì)胞來源：外周血干細(xì)胞329例（50%），骨髓干細(xì)胞151例（23%），外周血干細(xì)胞聯(lián)合骨髓干細(xì)胞178例（27%）。

2.3 納入研究基本情況

納入共6項(xiàng)研究，其中1項(xiàng)為隨機(jī)對照研究，5項(xiàng)為非隨機(jī)對照研究，發(fā)表時(shí)間跨度從2002～2016年。

2.4 復(fù)發(fā)率

Meta分析結(jié)果顯示改良預(yù)處理方案對高危難治白血病患者移植后復(fù)發(fā)率影響優(yōu)于傳統(tǒng)預(yù)處理方案，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.50，95% CI=0.30～0.83）。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=54.0%，P=0.05，異質(zhì)性較小。

2.5 移植相關(guān)病死率

Meta分析結(jié)果顯示選擇性預(yù)處理方案與傳統(tǒng)預(yù)處理方案對高危難治白血病患者TRM低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.66，95% CI=0.46～0.93）。異質(zhì)性（I2=44.0%，P=0.11）不明顯，具有較好的同質(zhì)性。

2.6 總體生存率

Meta分析由于研究間存在異質(zhì)性（I2=72.0%，P=0.003），選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，結(jié)果顯示改良預(yù)處理方案與常規(guī)預(yù)處理方案對高危難治白血病患者OS影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.34，95% CI=0.72～2.53）。為了進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源運(yùn)用亞組分析探討。針對入選患者種族進(jìn)行亞組分析亞洲人群組合并效應(yīng)量OR=2.29，95% CI=1.57～3.34，非亞洲人群組合并效應(yīng)量后得到OR=0.48，95% CI=0.26～0.91，發(fā)現(xiàn)兩者結(jié)果有顯著差異，說明異質(zhì)性來源主要來自入選患者的種族不同。

2.7 移植物抗宿主病

Meta分析6篇文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生aGVHDⅡ～Ⅳ度300例；改良方案組，常規(guī)方案組分別是130（43%）/170（57%）；Meta分析通過合并6項(xiàng)對照研究的結(jié)局效應(yīng)量結(jié)果，顯示改良預(yù)處理方案比常規(guī)預(yù)處理方案對高危難治白血病患者移植后aGVHD發(fā)生率降低，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.49，95% CI=0.24-0.97，I2=76.0%，P=0.0008。

發(fā)生cGVHD共：371例，改良方案組、常規(guī)方案組分別是188例、183例；4項(xiàng)研究中改良方案組cGVHD發(fā)生率均高于常規(guī)方案組。Meta分析結(jié)果顯示改良預(yù)處理方案與常規(guī)預(yù)處理方案對高危難治白血病患者cGVHD發(fā)生率影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，OR=0.85，95% CI=0.49～1.47，I2=57.0%，P=0.054。

3 討論

由于高危難治白血病的臨床患者和疾病的多樣性，沒有一個(gè)預(yù)處理方案適用于所有的患者[5-7]。移植療效與患者的年齡、疾病種類和分期、重要器官功能等諸多因素均密切相關(guān)。因此預(yù)處理方案的選擇對HSCT就具有重要意義。

改良預(yù)處理方案aGVHD發(fā)生率較常規(guī)預(yù)處理方案低，合并效應(yīng)量有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，cGVHD兩者無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)現(xiàn)慢性GVHD是患者預(yù)后的保護(hù)因素，對預(yù)防白血病復(fù)發(fā)有重要作用，說明在防止疾病復(fù)發(fā)，延長患者生存期方面有重要作用[8-11]。

總之，高危難治白血病應(yīng)盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。不斷優(yōu)化移植預(yù)處理方案使之高效低毒，改變現(xiàn)有藥物應(yīng)用的劑量和用法，將新的作用機(jī)制的藥物特別是分子靶向藥物加入預(yù)處理方案，是降低移植后復(fù)發(fā)率，移植相關(guān)死亡率，發(fā)揮移植后cGVHD效應(yīng)從而產(chǎn)生對抗白血病細(xì)胞作用，達(dá)到延長患者生命的重要治療手段，也是HSCT工作者努力探索的目標(biāo)[12-15]。