葉慧 楊守峰 陳賢豪 黃默荷 蘇菲菲

作者單位：325000 溫州市中心醫(yī)院感染科

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)是一組由原發(fā)或繼發(fā)因素導(dǎo)致免疫系統(tǒng)異常激活而引發(fā)的多器官過度炎性反應(yīng)的臨床綜合征，組織學(xué)特征為組織細(xì)胞/巨噬細(xì)胞過度增生和活化。常見癥狀主要為持續(xù)高熱、全血細(xì)胞減少、肝脾進(jìn)行性腫大、明顯出血及貧血、感染，以及一些鐵蛋白升高，肝功能異常等[1]。病情進(jìn)展兇險(xiǎn)，病死率非常高[2-3]。其中，EB病毒是其最常見的繼發(fā)病因，而繼發(fā)于結(jié)核病的報(bào)道較為少見。

病例報(bào)告

患者，男，34歲。因“反復(fù)咳嗽、咳痰11個(gè)月余，加重伴發(fā)熱1周”于2015年12月27日收治于溫州市中心醫(yī)院感染科?；颊呒韧w健，否認(rèn)家族史、傳染病史、結(jié)核病密切接觸史?；颊?1個(gè)月前出現(xiàn)反復(fù)咳嗽咳痰，未予診治。1周前咳嗽咳痰癥狀加重，伴發(fā)熱，體溫波動于39.0 ℃左右，無畏寒寒戰(zhàn)，于4 d前至住所附近醫(yī)院就診。胸部CT示：兩肺多發(fā)斑片及結(jié)節(jié)狀病灶伴空洞形成。血白細(xì)胞(WBC)：14.56×109/L(正常值：3.5×109/L～9.5×109/L)，血紅蛋白(Hb)：95 g/L(正常值：115～150 g/L)，血小板(PLT)：99×109/L(正常值：125×109/L～350×109/L)。初步診斷為肺部感染，給予靜脈滴注頭孢他啶注射液(2.0 g/次，2次/d)抗感染治療后自覺無好轉(zhuǎn)，遂就診于我院。

入院時(shí)檢查：體溫36.7 ℃，脈搏120次/min，呼吸頻率20次/min，血壓137/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)?；颊呱裰厩?，精神可，輕度貧血貌，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音?；颊呱w征平穩(wěn)，未予急診送檢實(shí)驗(yàn)室檢查，結(jié)合入院前各項(xiàng)檢查初步診斷為肺部感染，原因待查。暫給予哌拉西林他唑巴坦注射液(4.5 g/次，4次/d)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。

入院第2日，患者突發(fā)雙側(cè)鼻腔活動性出血，總量約400 ml，血壓91/61 mm Hg，急查血常規(guī)，結(jié)果為：WBC 7.3×109/L；Hb 60 g/L；PLT 6×109/L；凝血功能正常。給予輸血、止血、補(bǔ)液等對癥處理，并聯(lián)合左氧氟沙星(0.5 g，1次/d，靜脈滴注)加強(qiáng)抗感染治療?；颊弋?dāng)日鼻腔出血減少，血壓恢復(fù)正常。

入院第3日復(fù)查，PLT：1×109/L；Hb：68 g/L；血紅細(xì)胞沉降率(ESR)：111 mm/1 h(男性正常值：0～15 mm/1 h)；C-反應(yīng)蛋白(CRP)：57.7 mg/L(正常值：<10 mg/L)；降鈣素原(PCT)、肝腎功能、半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))、腫瘤相關(guān)檢查[包括癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原199(CA199)、糖類抗原153(CA153)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)]均未見異常；風(fēng)濕免疫系列及EB病毒DNA檢測均陰性；鐵蛋白>1500.0 μg/L(正常值：11.0～306.8 μg/L)，PLT抗體IgG(CD41)陰性。頭、腹部CT掃描未見腫瘤占位征象。腹部B超檢查顯示脾腫大。骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測：可見吞噬細(xì)胞，偶見吞噬現(xiàn)象，部分細(xì)胞可見中毒性改變。胸部CT掃描顯示：兩肺多發(fā)斑片及結(jié)節(jié)狀影，伴空洞形成，可疑肺結(jié)核表現(xiàn)。痰細(xì)菌、真菌培養(yǎng)均為陰性；抗酸桿菌痰涂片鏡檢陽性，痰利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測技術(shù)(GeneXpert MTB/RIF)檢出結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，利福平敏感。診斷為繼發(fā)性涂陽肺結(jié)核(初治)、繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征。因患者PLT重度減少，治療方案剔除可導(dǎo)致PLT減少性紫癜的利福平[4]，采用靜脈滴注異煙肼(0.3 g，1次/d)+阿米卡星(0.4 g，1次/d)+左氧氟沙星(0.5 g，1次/d)，及口服乙胺丁醇片(0.75 g，1次/d)和吡嗪酰胺片(0.5 g，3次/d)抗結(jié)核治療，同時(shí)靜脈滴注丙種球蛋白(20 g，1次/d，5 d)+靜脈推注地塞米松(10 mg，1次/d，12 d后逐漸減量)抑制免疫炎癥反應(yīng)。

圖1～4 患者，男，34歲。肺結(jié)核并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征。圖1為入院第3天胸部CT檢查，可見兩肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀影,伴空洞形成；圖2為入院2周后(2016-01-14)胸部CT檢查，可見兩肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀影較前次吸收減少，空洞無明顯改善；圖3為入院1個(gè)月后(2016-01-29)胸部CT復(fù)查，可見兩肺斑片、結(jié)節(jié)狀影較上次檢查進(jìn)一步吸收，空洞壁變?。粓D4為出院前(2016-02-16)胸部CT復(fù)查，可見兩肺少許斑片及結(jié)節(jié)狀影進(jìn)一步吸收，空洞較前縮小

治療期間患者臨床癥狀逐步緩解，2周后病情穩(wěn)定，出血停止，治療有效。PLT復(fù)查升至43×109/L；胸部CT顯示：兩肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀影較前明顯吸收好轉(zhuǎn)，但空洞無明顯改善；支氣管鏡檢查顯示：所見范圍內(nèi)右上葉炎性病變；支氣管肺泡灌洗液(BALF)抗酸桿菌涂片鏡檢“++”，細(xì)菌培養(yǎng)陰性。支持原診斷，繼續(xù)抗結(jié)核和噬血細(xì)胞綜合征治療。治療3周后PLT復(fù)查升至112×109/L，停用地塞米松，改用甲潑尼龍片(8 mg/次，3次/d，每周減1片)治療。1個(gè)月后痰液結(jié)核分枝桿菌BECTEC MGIT 960液體培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示：結(jié)核分枝桿菌陽性，對異煙肼、利福平、鏈霉素、乙胺丁醇均敏感，繼續(xù)行抗結(jié)核藥品治療。

治療2個(gè)月后患者病情改善出院，出院后繼續(xù)行抗結(jié)核藥品治療，甲潑尼龍片逐漸減量至停用，期間多次進(jìn)行胸部CT復(fù)查，顯示兩肺多發(fā)斑片、結(jié)節(jié)狀影進(jìn)一步吸收(圖1～4)，PLT檢測結(jié)果正常穩(wěn)定。

討 論

結(jié)核感染?？梢鹧合到y(tǒng)的改變，如貧血、血細(xì)胞減少、骨髓纖維化等[1]。本例患者持續(xù)發(fā)熱1周以上，急性大量出血，達(dá)400 ml，伴有脾大、PLT減少，鐵蛋白明顯升高，尚未使用利福平治療，凝血功能正常，PLT抗體IgG(CD41)陰性，骨髓涂片可見吞噬細(xì)胞，但無急性白血病或淋巴瘤等血液惡性疾病證據(jù)，符合噬血細(xì)胞綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，診斷明確。

結(jié)核病并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征，目前發(fā)病機(jī)制尚未明確。有文獻(xiàn)報(bào)道，當(dāng)大量結(jié)核分枝桿菌進(jìn)入體內(nèi)，活化單核-巨噬細(xì)胞在吞噬結(jié)核分枝桿菌的過程中釋放大量炎性因子，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8、IL-10、IL-18 等，形成高細(xì)胞因子血癥，是造成各種病理性損傷和產(chǎn)生各種臨床癥狀的主要原因[2-3,5-6]。此外，Chen等[3]研究認(rèn)為，結(jié)核感染誘發(fā)的輔助型T細(xì)胞1(Th1細(xì)胞)介導(dǎo)的免疫反應(yīng)可能也是發(fā)生該病的病因之一。

噬血細(xì)胞綜合征病情發(fā)展迅速，一經(jīng)明確診斷，應(yīng)快速及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)診斷及控制原發(fā)感染灶[7-8]。本例患者在其后的結(jié)核病相關(guān)檢查中，如痰涂片、GeneXpert MTB/RIF、纖維支氣管鏡檢查，及時(shí)早期地明確了該例患者為初治肺結(jié)核及耐藥情況的診斷。故考慮本例患者發(fā)生噬血細(xì)胞綜合征與結(jié)核感染有關(guān)，原因如下：(1)患者病程較長，在外院抗感染治療4 d后出現(xiàn)明顯噬血細(xì)胞綜合征的表現(xiàn)，雖然需警惕藥物繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合征的可能，但目前尚未發(fā)現(xiàn)頭孢他啶導(dǎo)致噬血細(xì)胞綜合征的相關(guān)報(bào)道，且用藥時(shí)間較短，與病情發(fā)展不符，應(yīng)進(jìn)一步研究病情急速進(jìn)展的原因；(2)患者近1周持續(xù)高熱、胸部CT示結(jié)核空洞等情況，說明患者結(jié)核感染病情較嚴(yán)重；且在外院行血常規(guī)檢查時(shí)，已出現(xiàn)PLT、Hb降低，但因降幅不大，未引起臨床醫(yī)師的重視，導(dǎo)致誤診、誤治，可能加重患者病情進(jìn)展；(3)患者在我院積極完善了相關(guān)檢查，基本排除了惡性疾病(白血病、淋巴瘤、其他實(shí)體腫瘤)、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病、EB病毒及其他感染所致噬血細(xì)胞綜合征的可能；(4)患者病程中出現(xiàn)活動性鼻黏膜出血，PLT曾低至1×109/L，病情危重，在及時(shí)調(diào)整抗細(xì)菌感染方案為抗結(jié)核方案治療的基礎(chǔ)上，積極采用丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，病情迅速好轉(zhuǎn)，進(jìn)一步支持了上述診斷的正確性。故對于肺結(jié)核患者出現(xiàn)PLT進(jìn)行性下降、脾腫大、鐵蛋白升高等病情變化時(shí)，需警惕繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的可能，盡早行骨髓穿刺等檢查以明確診斷，并及時(shí)給予有效的抗結(jié)核藥品治療，能夠降低病死率、改善患者預(yù)后。

針對近年來國內(nèi)外對結(jié)核病并發(fā)噬血細(xì)胞綜合征的少量報(bào)道[3,5，9-10]，認(rèn)為該病若未能及時(shí)治療，臨床預(yù)后差，病死率極高[3,10]；若該病和原發(fā)病因診斷及時(shí)，治療并不困難，在積極抗結(jié)核聯(lián)合糖皮質(zhì)激素抗炎治療、有效控制原發(fā)病因感染后，血液系統(tǒng)的改變可快速恢復(fù)正常，可及時(shí)控制病情。