董小林?馬鵬程?戰(zhàn)麗萍?李妍平?張麗娟?李青蕓?鄔剛

【摘要】目的 探討多發(fā)性硬化（MS）患者認(rèn)知功能障礙的事件相關(guān)電位（ERP）及頭顱磁共振-磁化傳遞成像（MR-MTI）的特點。方法 收集經(jīng)影像學(xué)及其他病因?qū)W檢查確診MS的23例住院患者（MS組），對其進(jìn)行擴(kuò)展殘疾狀況量表（EDSS）評分，另選取同期進(jìn)行健康體檢的23名正常人（健康對照組），分別進(jìn)行蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分、ERP檢測及MR-MTI檢查，并于額葉、丘腦、顳葉及頂葉白質(zhì)區(qū)勾畫感興趣區(qū)，記錄磁化傳遞率（MTR），比較2組各項指標(biāo)間的差異。結(jié)果 MS組中經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%）、中度神經(jīng)功能障礙6例（26%）。MS組MoCA得分低于健康對照組（P < 0.05），ERP P3潛伏期較健康對照組延長（P < 0.05），其頂葉白質(zhì)MTR值低于對照組（P < 0.05）。Pearson相關(guān)分析示MS組MoCA得分與ERP P3潛伏期呈負(fù)相關(guān)，與頂葉白質(zhì)MTR值呈正相關(guān)（P均< 0.05）。結(jié)論 MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙， 頂葉白質(zhì)MTR值降低、ERP P3潛伏期延長可考慮作為MS患者早期認(rèn)知功能障礙的結(jié)構(gòu)及電生理診斷依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性硬化;認(rèn)知;事件相關(guān)電位;磁化傳遞成像

ERPs and MR-MTI features of cognitive dysfunction in patients with multiple sclerosis Dong Xiaolin， Ma Pengcheng， Zhan Liping， Li Yanping， Zhang Lijuan， Li Qingyun， Wu Gang. Department of Neurology， the Affiliated Yanan Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650051， China

Corresponding author， Wu Gang， E-mail： 369379634@ qq. com

【Abstract】Objective To analyze the characteristics of event-related potentials （ERPs） and skull magnetic resonance-magnetization transfer imaging （MR-MTI） in multiple sclerosis （MS） patients presenting with cognitive impairment. Methods Clinical data of 23 patients diagnosed with MS by imaging and etiological examinations were retrospectively analyzed. The Extended Disability Status Scale （EDSS） score was graded. 23 healthy subjects receiving physical examination were recruited into the healthy control group. The score of Montreal Cognitive Assessment Scale， EPR and MR-MTI were performed in two groups. The regions of interest （ROIs） were delineated in the white matter region of frontal lobe， thalamus， temporal lobe and parietal lobe. The magnetization transfer ratio （MTR） of each ROI was calculated. All parameters were statistically compared between two groups. Results According to the EDSS score， 5 patients （22%） had no cognitive impairment， 12 cases （52%） of mild cognitive impairment and 6 cases （26%） of moderate cognitive impairment in the MS group. The MoCA scale score in the MS group was significantly lower compared with that in the control group （P < 0.05）. In the MS group， the latency of EPR P3 was significantly longer than that in the control group （P < 0.05）. The MTR value in the white matter region of parietal lobe in the MS group was significantly lower compared with that in the control group （P < 0.05）. Pearson correlation analysis demonstrated that the MoCA score was negatively correlated with the latency of EPR P3， whereas positively correlated with the MTR value in the white matter region of parietal lobe in the MS group （both P < 0.05）. Conclusions Patients with early-stage MS probably suffer from cognitive dysfunction induced by latent brain injury. Prolonged latency of ERP P3 and reduced MTR value in the white matter region of parietal lobe can be considered as structural and electrophysiological parameters for the diagnosis of cognitive dysfunction in patients with early-stage MS.

【Key words】Multiple sclerosis;Cognition;Event-related potential;Magnetization transfer imaging

多發(fā)性硬化（MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的炎性脫髓鞘疾病，主要累及白質(zhì)[1]。MS是中青年常見的非創(chuàng)傷性神經(jīng)功能缺失主要原因，臨床表現(xiàn)多樣，可有肢體功能缺失及認(rèn)知功能障礙。由于認(rèn)知功能障礙給患者家庭和個人造成了很大的影響，目前已逐漸成為臨床關(guān)注的重點。但在實際工作中，經(jīng)常出現(xiàn)影像信息與臨床資料不相符的情況，有部分患者臨床已出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，常規(guī)影像學(xué)檢查卻未發(fā)現(xiàn)病灶。本研究采用事件相關(guān)電位（ERP）聯(lián)合磁共振-磁化傳遞成像（MR-MTI）技術(shù)分析MS 認(rèn)知功能障礙患者的白質(zhì)是否存在微結(jié)構(gòu)病變，并與認(rèn)知功能進(jìn)行相關(guān)性分析，旨在為MS患者早期認(rèn)知功能障礙的識別及診斷提供依據(jù)。

對象與方法

一、研究對象

收集2017至2019年在我院住院的23例MS患者為MS組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010 年McDonald 修改版本MS診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20 ～ 55歲，入組前至少3個月無復(fù)發(fā)或治療改變;③具有小學(xué)及以上文化程度與閱讀能力、能夠正確理解量表的有關(guān)內(nèi)容并作出回答;④神經(jīng)功能的評定中，擴(kuò)展殘疾狀況量表（EDSS）評分< 6.0分[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重視力障礙、嚴(yán)重的言語表達(dá)障礙以及其他功能障礙而影響神經(jīng)心理學(xué)評估的患者;②有其他可能影響認(rèn)知功能的疾?。ㄈ顼B內(nèi)感染、嚴(yán)重腦血管疾病、頭部外傷等）;③既往或目前大量酗酒或濫用藥物及有精神疾病的患者。另選取同期在我院進(jìn)行健康體檢的23名正常人作為健康對照組，入組者均具有小學(xué)及以上文化程度。所有患者已簽署知情同意書。

二、方 法

1. EDSS評定

EDSS涵蓋了對中樞神經(jīng)系統(tǒng)8個功能的評價，級差分值0.5分，最高10分，得分越高，殘疾程度越嚴(yán)重。將所有受試者按EDSS得分分為3組：0 ～ 1.5分為無神經(jīng)功能缺損，2.0 ～ 3.5分為輕度神經(jīng)功能障礙，4.0 ～ 5.5分為中度神經(jīng)功能障礙。

2. 認(rèn)知功能測定

由經(jīng)神經(jīng)心理學(xué)專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）在安靜無打擾環(huán)境下對受試者進(jìn)行認(rèn)知功能評估。MoCA滿分30分，受試者的受教育年限≤12年則在總分基礎(chǔ)上加1分，得分< 26分為有認(rèn)知障礙 [2]。

3. ERP檢測

ERP是一種與認(rèn)知功能有關(guān)的內(nèi)源性的腦誘發(fā)電位，它反映了認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理的變化，是在注意的基礎(chǔ)上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動有關(guān)，涉及認(rèn)知過程的不同方面，是了解大腦認(rèn)知功能活動的“窗口”。檢測過程應(yīng)保證安靜勿打擾，患者清醒狀態(tài)，使用Nicolet Bravo腦誘發(fā)電位儀進(jìn)行檢測，參照國際10-20系統(tǒng)，得出頭頂Cz點記錄到的ERP潛伏期和波幅，由固定人員操作，每例操作2次，結(jié)果取平均值。

4. 影像學(xué)資料搜集

使用西門子MAGNETON Verio 3.0T MR掃描儀，使用標(biāo)準(zhǔn)頭部正交線圈，所有患者均行常規(guī)MTI檢查。常規(guī)序列包括T2加權(quán)像、T1加權(quán)像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）等。MTI：采用三維快速小角度激發(fā)序列，重復(fù)時間/回波時間（TR/TE）= 150/2.48 ms，70°翻轉(zhuǎn)角，視野230 mm ×230 mm，矩陣320×320，1次采集信號，層厚6

mm，層數(shù)18。分別采集未施加偏共振飽和脈沖和施加偏共振飽和脈沖（偏離水共振頻率1.5 kHz，飽和脈沖的翻轉(zhuǎn)角為70°）的圖像。采用ihMT軟件生成磁化傳遞率（MTR）。由2名中級以上的醫(yī)師進(jìn)行影像學(xué)檢查，于額葉、丘腦、顳葉及頂葉白質(zhì)區(qū)勾畫感興趣區(qū)（ROI），記錄MTR值，共測量3次，結(jié)果取平均值。同時在健康對照組受試者的對應(yīng)部位進(jìn)行同樣的操作，計算相同部位的MTR值。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

使用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。經(jīng)正態(tài)性檢驗后，計量資料以表示，組間比較用t檢驗;計數(shù)資料用例（構(gòu)成比/%）表示，組間比較用χ2檢驗，采用Pearson相關(guān)分析各參數(shù)之間的相關(guān)性。P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、MS組與健康對照組的一般情況及認(rèn)知功能比較

2組的年齡、性別構(gòu)成、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05）。MS組患者病程（3.45±0.53）年，經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%），中度神經(jīng)功能障礙6例（26%）。MS組的MoCA得分低于健康對照組（P < 0.05），見表1。

二、MS組與健康對照組的ERP比較

MS組患者ERP中P3潛伏期長于健康對照組（P < 0.05），2組間P3波幅比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05），見表2。

三、MS組與健康對照組MR-MTI各ROI的MTR值比較

選取額葉、丘腦、顳葉、頂葉白質(zhì)為ROI，見圖1。MS組頂葉白質(zhì)MTR值低于健康對照組（P < 0.05）。2組的額葉、丘腦、顳葉MTR 值比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均> 0.05），見表3。

四、MoCA得分與ERP P3潛伏期、頂葉白質(zhì)MTR值的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析示，MS患者M(jìn)oCA得分與ERP P3潛伏期呈負(fù)相關(guān)（r = -0.437，P < 0.05），與頂葉白質(zhì)MTR值呈正相關(guān)（r = 0.647，P < 0.05）。

討論

MS是免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎性脫髓鞘疾病，其具體發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能是環(huán)境和遺傳因素共同作用的結(jié)果[3]。MS好發(fā)于20 ～ 40歲，患者的影像學(xué)表現(xiàn)可見白質(zhì)內(nèi)多發(fā)性脫髓鞘斑塊，多位于側(cè)腦室周圍，其臨床表現(xiàn)多樣，會出現(xiàn)多方面的神經(jīng)功能缺失癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且有高達(dá)約65%的MS患者存在認(rèn)知功能障礙[4]。認(rèn)知功能為信息加工、處理、注意力、學(xué)習(xí)、記憶等大腦的高級功能執(zhí)行能力。相關(guān)研究表明，認(rèn)知功能障礙已經(jīng)成為社會殘疾的一個重要來源，約50% ～ 80%患者在診斷10年后出現(xiàn)明顯情緒障礙或不再參加工作，嚴(yán)重影響了日常生活，因此早期識別認(rèn)知障礙并加以干預(yù)對提高患者生活質(zhì)量尤為重要[5-6]。

臨床中多種器質(zhì)性疾病可以引起認(rèn)知功能障礙，常見如腦血管疾病、帕金森病、顱內(nèi)感染、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病等，本研究主要關(guān)注MS患者的認(rèn)知功能。在MS病程中，無論其表現(xiàn)為何種疾病形式，認(rèn)知功能障礙均可隨時發(fā)生，并可能與輕度或重度神經(jīng)功能障礙有關(guān)[7]。本研究中經(jīng)EDSS評定為無神經(jīng)功能缺損5例（22%）、輕度神經(jīng)功能障礙12例（52%）、中度神經(jīng)功能障礙6例（26%），提示MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷。

MoCA是常見的評定量表，評定范圍較廣，但影響因素較多，客觀性稍差。ERP是一種與認(rèn)知功能有關(guān)的內(nèi)源性的腦誘發(fā)電位，它反映了認(rèn)知過程中大腦的神經(jīng)電生理變化，是在注意的基礎(chǔ)上，與識別、比較、判斷、記憶、決斷等心理活動有關(guān)，反映了認(rèn)知過程的不同方面，是了解大腦認(rèn)知功能活動的“窗口”。因此本研究對患者進(jìn)行ERP聯(lián)合頭顱MTI檢查，希望可以更早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能缺陷，必要時給予積極干預(yù)，提高患者的生活質(zhì)量。研究結(jié)果顯示，與健康對照組相比，MS組患者的認(rèn)知功能明顯受損，其MoCA得分與ERP P3潛伏期呈負(fù)相關(guān)，但P3波幅相比較差異未見有統(tǒng)計學(xué)意義，這與近年研究顯示的P3潛伏期與認(rèn)知功能障礙相關(guān)一致[8]。綜合以上結(jié)果，對于可能發(fā)生認(rèn)知功能障礙的患者，除了量表評估，還可用ERP作為早期認(rèn)知功能障礙的識別工具，對該類患者進(jìn)行早期干預(yù)，積極鼓勵患者參與社會及家庭活動，必要時早期給予藥物干預(yù)[9]。

隨著影像學(xué)飛速發(fā)展，對于觀察和診斷MS，MRI已成為不可或缺的重要工具，它可以更直觀地觀察到顱腦結(jié)構(gòu)的細(xì)微變化。MRI對于MS診斷包括結(jié)構(gòu)MRI和功能MRI。MTI是一種較新的MRI技術(shù)，具有評估腦實質(zhì)中大分子結(jié)合的質(zhì)子與自由水之間磁化交換的能力，用MTR可定量檢測組織結(jié)構(gòu)變化，MTR的降低反映了腦組織微觀結(jié)構(gòu)的損害，髓鞘結(jié)構(gòu)屬于氫質(zhì)子結(jié)合池，MTR可反映MS患者的髓鞘脫失和軸索損傷。已有研究表明MTR的降低與神經(jīng)組織的脫髓鞘密切相關(guān)，且發(fā)生于T2加權(quán)像可見的高信號之前[10-11]。因此，MTI對MS患者早期診斷具有較高的靈敏度。目前研究顯示，灰質(zhì)及正常表現(xiàn)白質(zhì)（NAWM）的MTR 在MS病程的所有階段中均有下降，且在進(jìn)展階段中下降更為顯著。有學(xué)者對MS患者死后的腦組織進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示MTR值與髓鞘含量有關(guān)。而有學(xué)者認(rèn)為MTR值與水的含量有關(guān)。多項研究證實，MS患者額葉、顳葉、頂葉白質(zhì)及部分深部灰質(zhì)核團(tuán)（丘腦、尾狀核）體積明顯減少。Amann等[12]提出MS主要與白質(zhì)病變有關(guān)，與NAWM無關(guān)。綜合以上研究，MS患者白質(zhì)脫髓鞘病變區(qū)域MTI與健康對照人群存在明顯差異，而對于NAWM或灰質(zhì)的MTI有無差異尚存在爭議。因此，本研究沒有將病變區(qū)域作為定位，而取額葉、丘腦、顳葉、頂葉白質(zhì)區(qū)域作為ROI，結(jié)果顯示MS組頂葉白質(zhì)的MTR值低于健康對照組，考慮因為認(rèn)知功能的損傷與廣泛白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)受損有關(guān)，尤其頂葉、額葉[13]?；谝陨辖Y(jié)果，考慮MS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，再者可能在MS的不同時期會存在不一樣的影像表現(xiàn)，且樣本量較少，需要日后對不同時期患者的影像學(xué)結(jié)果進(jìn)行更詳細(xì)的分析總結(jié)。

綜上所述，MS患者早期可能存在隱匿性腦損傷所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙，頂葉白質(zhì)MTR值降低、ERP P3潛伏期延長可考慮作為MS患者早期認(rèn)知功能障礙的結(jié)構(gòu)及電生理診斷依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Rao SM， Leo GJ， Bernardin L， Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency， patterns， and prediction. Neurology， 1991， 41（5）：685-691.

[2] 劉瑩瑩， 陳曉紅. 慢性應(yīng)激介導(dǎo)的神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫變化對多發(fā)性硬化的影響. 新醫(yī)學(xué)， 2017， 48（2）：69-73.

[3] 畢尚青，駱振宇，翟亮， 曾紀(jì)斌， 黃汝成. 血清瘦素、BDNF水平與血管性認(rèn)知功能障礙相關(guān)性研究. 新醫(yī)學(xué)， 2017， 48（11）：784-789.

[4] Lamers I， Cattaneo D， Chen CC， Bertoni R， Van Wijmeersch B， Feys P. Associations of upper limb disability measures on different levels of the International Classification of Functioning， Disability and Health in people with multiple sclerosis. Phys Ther， 2015， 95（1）：65-75.

[5] Fernández-Jiménez E， Arnett PA. Impact of neurological impairment， depression， cognitive function and coping on quality of life of people with multiple sclerosis： A relative importance analysis. Mult Scler， 2015， 21（11）：1468-1472.

[6] Tabrizi FM， Radfar M. Fatigue， sleep quality， and disability in relation to quality of life in multiple sclerosis. Int J MS Care， 2015， 17（6）：268-274.

[7] 陶媛媛，孫蓉，宋魯平.認(rèn)知功能障礙評價及康復(fù)治療進(jìn)展.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志， 2017，17（5）：320-327.

[8] 魏歡， 王晉， 李妍平， 董小林， 李貞月， 戰(zhàn)麗萍. 帕金森病認(rèn)知功能障礙的事件相關(guān)電位P300及磁共振-彌散張量成像研究.中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2018，26（5） ：530-535.

[9] Solís-Vivanco R， Rodríguez-Violante M， Rodríguez-Agudelo Y， Schilmann A， Rodríguez-Ortiz U， Ricardo-Garcell J. The P3a wave： a reliable neurophysiological measure of Parkinsons disease duration and severity. Clin Neurophysiol， 2015， 126（11）：2142-2149.

[10] Oh J， Sotirchos ES， Saidha S， Whetstone A， Chen M， Newsome SD， Zackowski K， Balcer LJ， Frohman E， Prince J， Diener-West M， Reich DS， Calabresi PA. Relationships between quantitative spinal cord MRI and retinal layers in multiple sclerosis. Neurology， 2015， 84（7）：720-728.

[11] Varma G， Duhamel G， de Bazelaire C， Alsop DC. Magnetization transfer from inhomogeneously broadened lines： a potential marker for myelin. Magn Reson Med， 2015， 73（2）：614-622.

[12] Amann M， Papadopoulou A， Andelova M， Magon S， Mueller-Lenke N， Naegelin Y， Stippich C， Radue EW， Bieri O， Kappos L， Sprenger T. Magnetization transfer ratio in lesions rather than normal-appearing brain relates to disability in patients with multiple sclerosis. J Neurol， 2015， 262（8）：1909-1917.

[13] Hall JM， Ehgoetz Martens KA， Walton CC， OCallaghan C， Keller PE， Lewis SJ， Moustafa AA. Diffusion alterations associated with Parkinsons disease symptomatology： a review of the literature. Parkinsonism Relat Disord， 2016， 33：12-26.

[14] Akbar N， Till C， Sled JG， Binns MA， Doesburg SM， Aubert-Broche B， Collins DL， Araujo D， Narayanan S， Arnold DL， Lysenko M， Banwell B. Altered resting-state functional connectivity in cognitively preserved pediatric-onset MS patients and relationship to structural damage and cognitive performance. Mult Scler， 2016， 22（6）：792-800.

（收稿日期：2020-06-30）

（本文編輯：林燕薇）