于良,趙國喜,李明,耿虹
(中國人民解放軍96602 部隊醫(yī)院內(nèi)科,云南 昆明)
心力衰竭是在多種原因作用下,使得發(fā)生心臟結(jié)構(gòu)改變、功能異常、心室的舒張及收縮功能障礙,并由此引發(fā)的機(jī)制復(fù)雜的臨床綜合征,其主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、體力活動受限和液體潴留;且其發(fā)病率高、病死率高。由于人口老齡化形勢嚴(yán)峻,使得全球的心力衰竭發(fā)病率、死亡率都逐漸升高[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計,全球范圍內(nèi)的患者在2600 萬以上,且數(shù)量還在不斷增長[2]?!吨袊难懿蟾?017》指出,我國心力衰竭患者有450 萬人[3]。該疾病以藥物治療為主。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enz yme inhibitors,ACEI)和醛固酮受體拮抗劑、β 受體阻斷劑組成了基本治療方案。但是即便該治療方案有效,患者的5年死亡率仍在50%以上[4]。新型心力衰竭治療藥物沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥)是由諾華公司開發(fā)的具有雙重作用的血管緊張素受體- 腦啡肽酶抑制劑。美國食品和藥品監(jiān)督管理局在2015 年7 月將其批準(zhǔn)為心力衰竭的治療用藥,2016年歐洲心臟病學(xué)會(european society of cardiology,ESC)首次提出該藥物可以作為各類心力衰竭的治療用藥[5]。我國食藥監(jiān)局在2017 年7 月批準(zhǔn)該藥在國內(nèi)上市。沙庫巴曲纈沙坦是由血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin receptor blockade,ARB)纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲按照1 ∶1的比例構(gòu)成的復(fù)方制劑,2014 年ESC 年會將PARADIGMHF 研究相關(guān)情況公布出來,其結(jié)果證實,沙庫巴曲纈沙坦相比于ACEI 依那普利,其能夠使心力衰竭患者的住院、死亡風(fēng)險進(jìn)一步下降[6]。本文綜述了該藥的作用機(jī)制、療效、安全性及耐受性,以期能為慢性心力衰竭的臨床治療提供更多思路和方向。
RAAS 系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)心血管和維持機(jī)體體液平衡的作用。該系統(tǒng)如果過度激活,會使得心肌肥厚情況出現(xiàn),并會損傷心肌細(xì)胞或使其凋亡,還會出現(xiàn)心肌間質(zhì)纖維化,最終導(dǎo)致心室重塑,誘導(dǎo)心力衰竭,并促進(jìn)疾病進(jìn)展[7]。所以抑制RAAS 的過度激活是心血管病藥物在治療中需要重點關(guān)注的問題。RAAS 抑制劑主要包括ACEI、ARB、醛固酮受體拮抗劑,諸多研究已證實以上藥物可使心力衰竭患者病情得到好轉(zhuǎn),提升預(yù)后效果,改善患者生活質(zhì)量,使患病人群中的住院率降低,死亡風(fēng)險減少[8],多國心力衰竭指南中均推薦應(yīng)用。
該藥物為一種鹽復(fù)合物,它會對NEP、腎素- 血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生雙重協(xié)同作用,從而實現(xiàn)擴(kuò)血管、排鈉利尿、防止或逆轉(zhuǎn)心室重塑等多重功效。
血管緊張素Ⅱ與其1 型受體結(jié)合后能相互作用,影響心血管,使心力衰竭發(fā)生或發(fā)展均被促進(jìn)[9]。纈沙坦作為沙庫巴曲纈沙坦的有效成分,會抑制血管緊張素Ⅱ及其1 型受體結(jié)合,使其1 型受體因過度興奮導(dǎo)致的水鈉潴留、組織增生等不良反應(yīng)被阻斷或是得到改善,并進(jìn)一步使患者的臨床癥狀、預(yù)后得到改善[10]。
利鈉肽能夠促進(jìn)人體水、鈉排出,從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡,還能夠調(diào)節(jié)心血管穩(wěn)態(tài),其家族成員包括BNP(B 型利鈉肽:B natriuretic peptide)、ANP(心房利鈉肽:atrial natriuretic peptide)、CNP(C 型利鈉肽:C natriuretic peptide)。心房、心室肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分別負(fù)責(zé)分泌ANP、BNP、CNP。它們都具有心腎保護(hù)作用,同時兼有RAAS 和交感神經(jīng)系統(tǒng)阻滯、降低血壓和抗細(xì)胞增殖作用。當(dāng)發(fā)生慢性心力衰竭時,患者的心臟充盈壓力和室壁壓力會不同程度增大,促進(jìn)ANP、BNP 釋放,并提高腎小球濾過率,促進(jìn)鈉、水排出體外,減輕心臟負(fù)荷[11]。腦啡肽酶負(fù)責(zé)機(jī)體內(nèi)源性血管活性物質(zhì)的降解,如利鈉肽、緩激肽、內(nèi)皮素等。其在心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中分布廣泛,可有效促進(jìn)利鈉肽降解[12]。沙庫巴曲屬于前藥,給患者使用后,其代謝產(chǎn)物L(fēng)BQ657 具有活性,其能夠有效抑制腦啡肽酶,使利鈉肽的降解得以減少,升高利鈉肽濃度,從而促進(jìn)血管擴(kuò)張,抑制心肌肥厚和腎素、醛固酮的釋放,從而使心臟負(fù)荷減輕,對心室重塑有明顯的改善效果[13]。
為期36 周的PARAMOUNT 研究參與的國家共13 個,研究中心共65 個,采取隨機(jī)、雙盲、平行、多中心對照方法實施Ⅱ期臨床試驗,該研究旨在對沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦這兩種藥物分別單用在射血分?jǐn)?shù)保留慢性心力衰竭患者臨床治療中的使用效果、安全性以及耐受性等進(jìn)行對比[14]。納入的HFPEF 患者人數(shù)共有301 例,納入標(biāo)準(zhǔn):NYHA 心功能分級處于Ⅱ級和Ⅲ級,左室射血分?jǐn)?shù)≥45%,NT-proBNP(N 末端腦鈉肽前體)水平在400pg/ml 以上。隨機(jī)分2 組,分別使用沙庫巴曲纈沙坦、纈沙坦治療,藥量分別為200mg、160mg,均為2 次/d,并對患者均進(jìn)行36 周的隨訪。結(jié)果:經(jīng)過12 周的治療,相比于纈沙坦組,另一組NT-proBNP 水平比治療前改善效果更明顯,兩組的變化比為0.77(P=0.05)。治療36周后,沙庫巴曲纈沙坦組的心臟重構(gòu)評價指標(biāo),如左心房內(nèi)徑、左心房容積比等與纈沙坦組相比較,均呈現(xiàn)出明顯縮小。另外,NT-proBNP 水平變化趨勢方面,沙庫巴曲纈沙坦組較基線水平有更大幅度的變化,但兩組的變化比為0.85,差異不再具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.20)。該研究證實心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦進(jìn)行治療的效果顯著,且可以使患者心室重塑情況逆轉(zhuǎn)。
在PARAMOUNT 研究中,沙庫巴曲纈沙坦組和纈沙坦組中出現(xiàn)不良事件的患者占比分別為15%(22 例)、20%(30例),主要表現(xiàn)為低血壓、高鉀血癥、腎功能衰竭等,組間差異均較小。
PARADIGM-HF 研究中,在癥狀性低血壓情況的發(fā)生風(fēng)險方面,與使用依那普利相比,沙庫巴曲纈沙坦組略高一點,但對患者堅持用藥治療無明顯影響,且輕度血管性水腫風(fēng)險未增加,腎功能損傷、高血鉀癥及咳嗽等不良反應(yīng)發(fā)生較少[15]。諸多研究證實,該藥的安全性、耐受性均較好。另外,腦啡肽酶能夠加速大腦β-淀粉樣蛋白分解,但是在阿爾茨海默病、腦血管淀粉樣病患者中,其存在β- 淀粉樣蛋白沉積的情況,而沙庫巴曲纈沙坦對腦啡肽酶會產(chǎn)生抑制作用,長時間用藥,會使大腦中淀粉樣物質(zhì)沉積增加,因此有學(xué)者擔(dān)心該藥物會使阿爾茨海默病的發(fā)生風(fēng)險增高。這還需要加強(qiáng)對該藥物對認(rèn)知功能影響的評估,從而能為人們解除擔(dān)憂。
心力衰竭發(fā)病率、死亡率始終處于高水平,急需新的治療策略為心力衰竭治療拓展新的空間,沙庫巴曲纈沙坦為研制出的首個能夠同時抑制腦啡肽酶和RAAS 的雙重阻斷劑,給心衰患者帶來了更多希望,避免了單獨應(yīng)用腦啡肽酶抑制劑引起的嚴(yán)重血管性水腫這一致死性不良反應(yīng),同時能使患者住院率、死亡率均降低,改善臨床癥狀,提高生活質(zhì)量[16]。雖然該藥已獲準(zhǔn)在中國上市,但國內(nèi)對該藥物的臨床研究仍不多,需要今后擴(kuò)大研究,以更好地指導(dǎo)臨床用藥。