子癇前期患者血清PLGF、β-HCG水平變化及臨床意義

姚守潤(rùn)，崔海斌，孔令丹

1.武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院衛(wèi)勤處，陜西 西安 710054；2.北京市第六醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100010

子癇前期是一種以小動(dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮受損以及全身器官血流灌注降低為主要病理改變的疾病，主要臨床表現(xiàn)為高血壓和蛋白尿，嚴(yán)重患者甚至出現(xiàn)抽搐、昏迷以及全身多器官損害等。由于子癇前期發(fā)病較為隱匿，在出現(xiàn)癥狀前母嬰往往已經(jīng)受到不同程度的損害。因此，盡早對(duì)子癇前期進(jìn)行明確診斷具有重要意義[1]。目前不少研究發(fā)現(xiàn)胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)和人絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)可能與子癇前期存在相關(guān)性，具體表現(xiàn)為發(fā)生子癇前期的孕婦血清中PLGF 會(huì)明顯下降，β-HCG 會(huì)異常升高[2-3]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)這些改變發(fā)生在孕婦出現(xiàn)臨床癥狀之前。本研究旨在觀察孕婦血清PLGF、β-HCG水平的變化，并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年5月至2019年5 月間武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院診治的90 例子癇前期患者的臨床資料，其中48例重度子癇前期患者作為重度組，42例輕度子癇前期患者作為輕度組。重度組患者年齡23～35 歲，平均(25.88±2.67)歲；孕周36～39 周，平均(37.62±1.10)周；合并妊娠期糖尿病3 例，合并慢性高血壓3例，合并胎膜早破2例，合并慢性乙型肝炎1例。輕度組患者年齡22～33歲，平均(25.19±3.13)歲；孕周34～40 周，平均(37.85±1.62)周；合并妊娠期糖尿病4 例，合并慢性高血壓5 例，合并胎膜早破2 例。擇取同期正常妊娠孕婦60例作為對(duì)照組，年齡23～34歲，平均(26.02±2.74)歲；孕周35～40周，平均(37.56±1.07)周；合并有妊娠期糖尿病1例，合并慢性乙型肝炎1例。三組孕婦的平均年齡、平均孕周以及合并疾病等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇 (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者子癇前期診斷參照第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]，重度子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)為妊娠20 周后出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓[收縮壓≥160 mmHg 和( 或) 舒 張 壓≥110 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)]且血壓持續(xù)升高，伴蛋白尿≥5.0 g/24 h 且持續(xù)上升，或在診斷為子癇前期基礎(chǔ)上出現(xiàn)母體臟器功能不全或者胎兒出現(xiàn)異常；②胎兒均為單胎、頭位。排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)前超聲提示前置胎盤、胎盤早剝者；②產(chǎn)前超聲篩查提示胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)大；③有吸煙以及酗酒史，以及長(zhǎng)期服用藥物史的患者。

1.3 檢測(cè)方法 所有入選者在入組后抽取空腹靜脈血置于無菌試管中，待血液凝固后上離心機(jī)以4 000 r/min離心10 min，取上清液置于-80℃冰箱里保存待用。PLGF 測(cè)定應(yīng)用ELISA 法，試劑盒購于上海邦奕生物技術(shù)有限公司(美國(guó)Bio-Swamp 公司生產(chǎn))；β-HCG測(cè)定應(yīng)用化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定法，試劑購于鄭州安圖生物工程有限公司(中國(guó)Autobio公司生產(chǎn))，具體操作按說明進(jìn)行。

1.4 觀察指標(biāo) 比較輕度組、重度組和對(duì)照組孕婦血清PLGF 和β-HCG 水平的差異；分析重度子癇前期與孕婦血清PLGF、β-HCG 的關(guān)系；評(píng)估PLGF 和β-HCG對(duì)重度子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±±s)表示，兩組均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸分析法分析孕婦子癇前期的危險(xiǎn)因素；采用受試者工作特征曲線(ROC)分析PLGF和β-HCG對(duì)重度子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組孕婦的血清PLGF 和β-HCG 水平比較 輕度組、重度組和對(duì)照組孕婦血清PLGF 和β-HCG水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。重度組孕婦的PLGF明顯低于輕度組和對(duì)照組，β-HCG明顯高于輕度組和對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；輕度組孕婦的PLGF 明顯低于對(duì)照組，β-HCG 明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三組孕婦的血清PLGF和β-HCG水平比較(±±s)

表1 三組孕婦的血清PLGF和β-HCG水平比較(±±s)

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別輕度組重度組對(duì)照組F值P值例數(shù)90 48 60 PLGF (pg/mL)72.15±20.17a 44.06±16.52ab 92.04±28.64 24.651<0.05 β-HCG (mlU/mL)43 162.74±12 262.37a 57 046.33±16 593.40ab 24 522.81±6 682.08 37.135<0.05

2.2 重度子癇前期與孕婦血清PLGF、β-HCG 的關(guān)系 經(jīng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，孕婦血清中的PLGF和β-HCG是重度子癇前期的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 重度子癇前期與血清PLGF、β-HCG的關(guān)系

2.3 PLGF 和β-HCG 對(duì)重度子癇前期的診斷價(jià)值 PLGF 和β-HCG 對(duì)重度子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值見表3，其中PLGF 聯(lián)合β-HCG 對(duì)重度子癇前期診斷效力最高，曲線下面積(AUC)達(dá)0.893，敏感度及特異度分別為81.8%和87.5%。

表3 PLGF和β-HCG對(duì)重度子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

目前臨床上對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)制并不明確，普遍認(rèn)為其是多種因素共同作用的結(jié)果，包括母體異常炎性反應(yīng)、子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、胎盤血管內(nèi)皮受損或者發(fā)育不足等[5]。由此可見引起子癇前期發(fā)生的原因較為復(fù)雜，其中涉及的血液標(biāo)志物也較多。本研究選取目前研究較多的兩因子即PLGF和β-HCG作為研究對(duì)象，分析其在子癇前期患者的變化以及相互之間相關(guān)性。

PLGF 是一種二聚體糖蛋白，屬于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族中的一員，是一種重要的促進(jìn)血管生成因子，其功能主要包括促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖以及分化，同時(shí)還具有增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用。在正常妊娠早期，PLGF 水平通常較低，到妊娠15 周以后其水平開始逐漸上升，至28～30 周達(dá)到高峰。但是研究發(fā)現(xiàn)，在子癇前期患者血液中，PLGF水平明顯低于同期正常妊娠孕婦，研究認(rèn)為其水平下降會(huì)導(dǎo)致孕婦出現(xiàn)子癇前期[6]。本研究也發(fā)現(xiàn)，正常孕婦，輕度子癇前期孕婦和重度子癇前期孕婦血液中的PLGF 水平依次下降的，進(jìn)一步說明PLGF水平下降與子癇前期發(fā)生有關(guān)，且PLGF水平與子癇前期嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。對(duì)于PLGF參與子癇前期發(fā)生和發(fā)展機(jī)制可能與以下幾個(gè)方面有關(guān)：①參與胎盤血管生成。PLGF的主要作用是促進(jìn)血管的生成，其水平下降會(huì)導(dǎo)致胎盤的血管生成減少，子宮螺旋小動(dòng)脈生理性重鑄障礙，從而導(dǎo)致胎盤缺血，影響胎盤著床，導(dǎo)致子癇前期發(fā)生[7]。②參與滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖以及分化。PLGF水平下降會(huì)導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化異常，從而影響到絨毛體生成或者引起生成異常。③影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子功能，干預(yù)血管內(nèi)皮生成。PLGF的主要功能之一是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，其水平下降會(huì)影響內(nèi)皮修復(fù)，激活血管炎性反應(yīng)以及血管內(nèi)凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血管痙攣進(jìn)而影響胎盤血液灌注。另外其水平下降還會(huì)影響血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子功能，導(dǎo)致血管生成異常，影響胎盤發(fā)育[8-9]。

β-HCG是一種糖蛋白，主要功能包括保護(hù)滋養(yǎng)層細(xì)胞，維持黃體功能，抑制子宮平滑肌收縮、促進(jìn)胎兒器官生成和分泌睪酮等。β-HCG在正常妊娠早期增長(zhǎng)快速，一般在8～10周即達(dá)到高峰，然后又迅速下降，一直降至峰期水平的10%。研究發(fā)現(xiàn)，如果β-HCG水平未出現(xiàn)下降，一直維持高水平則會(huì)導(dǎo)致胎盤功能異常。因此β-HCG可作為衡量胎盤功能狀態(tài)的指標(biāo)[10-11]。本研究發(fā)現(xiàn)，輕度子癇前期孕婦血液中的β-HCG水平要明顯高于正常妊娠孕婦，并且重度子癇前期孕婦血液中的β-HCG水平要明顯高于輕度子癇前期孕婦，因此認(rèn)為β-HCG 過高可導(dǎo)致子癇前期發(fā)生并且β-HCG 水平越高，子癇前期越嚴(yán)重，機(jī)制可能與影響滋養(yǎng)細(xì)胞功能有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，β-HCG水平會(huì)影響到滋養(yǎng)細(xì)胞功能，具體表現(xiàn)在其水平越高，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力就越差，侵入子宮壁以及血管的時(shí)間就越久。而滋養(yǎng)細(xì)胞功能障礙會(huì)導(dǎo)致子癇前期發(fā)生[12-13]。另外，β-HCG 還會(huì)影響子宮血管以及胎兒臍血管重鑄。另外有研究顯示這些血管存在HCG 受體，可與β-HCG 結(jié)合發(fā)揮血管重鑄作用。β-HCG 異常增高則會(huì)影響血管生成以及導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致胎盤灌注障礙，引起子癇前期發(fā)生[14-15]。因此本研究結(jié)果顯示PLGF 聯(lián)合β-HCG對(duì)重度子癇前期診斷效力最高，AUC達(dá)0.893，敏感度及特異度分別為81.8%和87.5%，提示通過孕中期PLGF、β-HCG檢測(cè)，有助于對(duì)重度子癇前期進(jìn)行預(yù)判，從而指導(dǎo)臨床診療。但是本研究納入樣本量較小，仍需要擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的研究。

綜上所述，子癇前期患者血清PLGF、β-HCG水平存在顯著異常，其檢測(cè)有助于子癇前期患者病情嚴(yán)重程度的評(píng)估。