霍中華，周也琪，包學(xué)英★

（1.北華大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林；2.北華大學(xué)病原生物學(xué)及免疫學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)踐教育基地，吉林）

0 引言

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是由于生物性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙，主要表現(xiàn)為社會(huì)溝通能力障礙、興趣狹窄及重復(fù)行為特征的疾病。腸道微環(huán)境是指腸道內(nèi)存在的腸道菌群及其代謝產(chǎn)物(包括短鏈脂肪酸、無機(jī)鹽等) 和黏膜免疫系統(tǒng)等組成的穩(wěn)定環(huán)境。腸道微環(huán)境失衡會(huì)引起肥胖等代謝類疾病，也可導(dǎo)致抑郁等精神類疾病[1]?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)自閉癥患與腸道菌群改變有一定關(guān)系，特定有益微生物菌株主要通過微生物-腸-腦軸、調(diào)節(jié)微生態(tài)平衡和抗感染、調(diào)節(jié)宿主代謝和吸收等方式改善和治療自閉癥。益生菌以腸道菌群為靶點(diǎn)或可成為自閉癥有效輔助治療方法，為治療自閉癥提供新思路。因此，從腸道菌群的視角，探討腸道菌群-腸微環(huán)境-自閉癥具有重要意義。

1 腸道菌群-腸-腦軸-自閉癥

腸道菌群失調(diào)可引起多種疾病，失調(diào)菌群與疾病相互作用、相互影響。Patterson 等人通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腸道微生物群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙，從而誘發(fā)行為和生理異常如自閉癥[2]。人類多種慢性病及精神疾病與腸道微生物菌群結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而多數(shù)自閉癥患者具有廣泛的腸胃道問題[3]。在ASD 患兒中常出現(xiàn)明顯的胃腸道癥狀和腸道菌群的改變，在健康情況下，腸道微生物能夠產(chǎn)生人體健康所需的維生素，而一旦腸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)的紊亂，合成營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)減少，解毒能力下降，產(chǎn)生毒素增多，進(jìn)而可能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。研究發(fā)現(xiàn)兒童時(shí)期有腸道問題的兒童更易患上ASD，與健康兒童相比，ASD 兒童腸微環(huán)境中變形菌和擬桿菌比例更高，而厚壁菌和放線菌比例偏低[4]。

菌-腸-腦軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道和腸道內(nèi)數(shù)微生物相互作用、相互影響的微生態(tài)系統(tǒng)。治療肝性腦病時(shí)使用針對(duì)腸道菌群抗菌藥物能有效改善肝性腦病患者癥狀，證實(shí)了腸道菌群與腦-腸軸存在的相互作用聯(lián)系[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了孤獨(dú)癥小鼠在喂食脆弱擬桿菌后孤獨(dú)癥的癥狀出現(xiàn)有明顯改善，進(jìn)一步證實(shí)了“腸道-菌群-腦軸”與自閉癥間具有密切關(guān)聯(lián)[6]。而腸道菌群對(duì)腦腸軸作用的機(jī)制可能涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)通路、神經(jīng)內(nèi)分泌通路等。

1.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物與自閉癥

腸道菌群產(chǎn)生的多種次級(jí)代謝產(chǎn)物，可為腸道內(nèi)微生物提供營(yíng)養(yǎng)來源，也是腸內(nèi)細(xì)胞信號(hào)分子，共同影響生物體的大腦活動(dòng)[7]。腸道菌群代謝產(chǎn)物維生素、肪酸及膽汁酸等。例如腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈肪酸(Short chain fatty acids，SCFAs) 可通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)早期大腦發(fā)育及代謝、參與神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)傳遞具有重要價(jià)值[8]。Omega-3 多元不飽和脂肪酸(EPA和DHA)，對(duì)大腦發(fā)育及代謝有至關(guān)重要的作用，影響腸道菌群狀態(tài)。缺乏Omega-3 的小鼠溝通能力、社會(huì)行為受損，給小鼠補(bǔ)充Omega-3，小鼠認(rèn)知能力明顯增強(qiáng)。腸道菌群可影響Omega-3 血腦屏障通透性，還能調(diào)節(jié)多不飽和脂肪酸的代謝，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等，影響大腦發(fā)育和認(rèn)知功能[9]。ASD 患兒糞便中總的短鏈脂肪酸的濃度比健康兒童明顯增高[10]。

1.2 下丘腦一垂體一腎上腺(HPA)軸機(jī)制

HPA 軸是人體神經(jīng)- 內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)單元，參與人體對(duì)急性-慢性的應(yīng)激反應(yīng)，HPA 軸的過度活動(dòng)與自閉癥相關(guān)。HPA 軸過度活動(dòng)時(shí)可導(dǎo)致促腎上腺激素釋放激素(CRH)增加，人體會(huì)出現(xiàn)情緒低落、思維遲緩、意志減退、失眠多夢(mèng)、記憶下降等焦慮與抑郁行為。在應(yīng)激條件下，分泌增多的CRH、兒茶酚胺類、糖皮質(zhì)激素等作用于腸道，影響腸道菌群組成及功能，另外，可以改變腸黏膜屏障通透性[11]。腸道黏膜上分布的20 多種分泌細(xì)胞，可調(diào)節(jié)CRH、釋放因子及腎上腺皮質(zhì)酮水平，并作用于HPA 軸，經(jīng)內(nèi)分泌途徑影響腦功能及宿主行為[12]。

1.3 腸神經(jīng)系統(tǒng)

腸道具有獨(dú)立于大腦的神經(jīng)系統(tǒng)，主要由外在與內(nèi)在迷走神經(jīng)構(gòu)成，從腸道到大腦，外在迷走神經(jīng)與內(nèi)在迷走神經(jīng)孤束核胞體形成突觸連接[13]。大腦通過腸神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道的運(yùn)動(dòng)、腺體分泌，而腸道產(chǎn)生的炎癥因子通過刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)，影響大腦智力發(fā)揮作用[19]。腸道微生物可以激活腸神經(jīng)系統(tǒng)，而這種激活對(duì)調(diào)節(jié)大腦和行為有抑制作用[14]，ASD 患者可表現(xiàn)為迷走神經(jīng)功能異常，迷走神經(jīng)張力降低，ASD 行為異常和語言障礙與迷走神經(jīng)活動(dòng)減弱有關(guān)[15,16]。

2 改善腸道菌群治療自閉癥的新思路

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)

腸道細(xì)菌可以分泌一些神經(jīng)活性物質(zhì)，是神經(jīng)細(xì)胞用來交流的化學(xué)物質(zhì)。這些物質(zhì)會(huì)影響大腦功能和心理健康[17]。具有代表性的神經(jīng)遞質(zhì)是5- 羥色胺（5-HT）和γ- 氨基丁酸（GABA），有研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群可通過5-HT 通路引起自閉癥兒童胃腸道不適。5-HT 前體物質(zhì)為色氨酸，可以通過提高色氨酸合成的益生菌來促進(jìn)5-HT 的合成。抑郁癥很大的原因是缺乏5-HT，合理攝取5-HT 可減輕煩惱與痛苦。乳桿菌和雙歧桿菌能夠分泌GABA，能較好的調(diào)節(jié)情緒及緩解人體精神壓力[18,19]。

2.2 益生菌治療自閉癥

由于益生菌可以維持或恢復(fù)腸粘膜的生理功能，具有促進(jìn)黏蛋白表達(dá)[20]。抑制細(xì)菌過度生長(zhǎng)、促進(jìn)食物的消化和吸收、增強(qiáng)免疫功能、保護(hù)腸黏膜屏障等作用[21]。給ASD 患兒用雙歧桿菌、乳酸菌和鏈球菌聯(lián)合制劑后，發(fā)現(xiàn)ASD 患者的腸道菌群恢復(fù)正常[22,23]。用脆弱擬桿菌糾正母體免疫激活小鼠的腸道通透性，改變微生物組成，并改善與ASD 有關(guān)的行為，補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌的小鼠同樣表現(xiàn)出胃腸道和行為表現(xiàn)的改善[24]。應(yīng)用益生菌能有效改善宿主焦慮、抑郁、自閉功能失調(diào)；對(duì)認(rèn)知功能及應(yīng)激反應(yīng)也有調(diào)節(jié)功能[25,26]。

2.3 糞便移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)是指將來自健康供者的糞便微生物群通過各種方法移植到患者的胃腸道中，是目前恢復(fù)腸道微生態(tài)的一種新方法[27]。當(dāng)供者菌群定植后，經(jīng)移植物抗宿主反應(yīng)，外來益生菌與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道新的生物屏障。產(chǎn)生多種免疫調(diào)節(jié)分子，分泌具有抗菌效應(yīng)的細(xì)菌素，抑制腸道內(nèi)或外來致病菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的黏附，降低對(duì)腸黏膜上皮細(xì)胞的損傷。對(duì)機(jī)體腸道固有免疫系統(tǒng)尤其調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)的作用至關(guān)重要，正常情況下，機(jī)體免疫反應(yīng)通過Treg 與Th17 之間的平衡來調(diào)節(jié)。腸道內(nèi)一些菌群可調(diào)控Treg 數(shù)量和功能，如脆弱類桿菌和梭狀芽孢桿菌可調(diào)節(jié)Treg 反應(yīng)，提高其百分比。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的代謝產(chǎn)物如SCFAs 能夠直接調(diào)控小鼠Treg 的數(shù)目與功能，促進(jìn)維持結(jié)腸微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，從而使小鼠免受結(jié)腸炎之苦[28]。

3 小結(jié)

自閉癥譜系障礙綜合征極具挑戰(zhàn)且無有效醫(yī)療手段，對(duì)人的生理功能和生活質(zhì)量造成極大的影響。臨床中發(fā)現(xiàn)通過益生菌制劑、糞菌移植（FMT）能有效調(diào)節(jié)腸道菌群組成，改善自閉癥、抑郁等癥狀。目前，已知可用于自閉癥的益生菌均屬于乳酸菌屬，由于腸道菌群的復(fù)雜性，有治療作用的種類太匱乏，因此，研究開發(fā)新的具有益生功能的微生物具有重要的意義，未來通過微生態(tài)治療，改善腸道菌群，突破腸道菌群臨床研究的局限性，將成為防治自閉癥譜系障礙等神經(jīng)性疾病的新思路。